Células imunológicas de doadores (células NK TGFbi) e isatuximabe para o tratamento de mieloma múltiplo recidivante ou refratário

Critério de inclusão:

• Pacientes com 18 anos de idade ou mais com evidência de doença recidivante ou refratária conforme definido pelos critérios do IMWG e doença mensurável conforme definido por qualquer um dos seguintes:

  • Proteína M sérica ≥ 0,5 g/dl
  • Proteína monoclonal na urina ≥ 200 mg/24h
  • Nível de cadeia leve livre (FLC) envolvido ≥ 10 mg/dl (≥ 100 mg/l) e uma proporção sérica anormal de cadeia leve livre (< 0,26 ou > 1,65)

• Os pacientes devem ter recebido pelo menos 3 linhas de terapia anteriores, incluindo lenalidomida, inibidor de proteassoma (PI), anticorpo dirigido anti-CD38 ou anti-SLAMF7 e terapia direcionada a BCMA.

  • Daratumumabe ou isatuximabe prévios são permitidos, mas não na linha imediata antes da entrada no estudo
  • O transplante autólogo prévio de células hematopoiéticas é permitido
  • O transplante alogênico prévio é excluído

• Refratário (progrediu em ou dentro de 60 dias após o tratamento) até o último tratamento

  • Se a terapia com células T receptoras de antígenos quiméricos (CAR-T) foi a terapia imediatamente anterior, então a definição de doença refratária não será limitada a 60 dias
  • Os pacientes devem estar fora do último tratamento por pelo menos 2 semanas até o início do tratamento neste protocolo
• Hemoglobina ≥ 7g/dL
• Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1000/µL

• Plaquetas ≥ 70.000/µL

  • Se a percentagem de células plasmáticas no núcleo da biópsia da medula óssea for > 30%, a necessidade de plaquetas será ajustada para 50.000/µl
• Bilirrubina total < 2 mg/dL
• Aspartato aminotransferase (AST)/alanina aminotransferase (ALT)/fosfatase alcalina <2,5 X o limite superior do normal (LSN)
• Depuração de creatinina calculada de ≥ 30ml/min usando a fórmula de Modificação da Dieta em Doença Renal (MDRD)
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥ 30%; a ecocardiografia basal (ECO) não é necessária se a ECO tiver sido realizada no último ano e os pacientes não apresentarem novos sinais/sintomas sugestivos de insuficiência cardíaca
• Sem arritmias não controladas
• Sem insuficiência cardíaca classe III-IV da New York Heart Association
• Eletrocardiograma (ECG) de 12 derivações com intervalo QT calculado pela Fórmula Fridericia (QTcF) intervalo ≤ 470 mseg
• Os pacientes devem fornecer consentimento informado
• Os pacientes devem ter uma pontuação de status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2

• Requisitos de fertilidade:

  • As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem comprometer-se a abster-se continuamente de relações sexuais heterossexuais ou a utilizar simultaneamente 2 métodos de controlo de natalidade fiáveis. Isso inclui uma forma altamente eficaz de contracepção (laqueadura tubária, dispositivo intrauterino [DIU], hormonal [pílulas anticoncepcionais, injeções, adesivos hormonais, anéis vaginais ou implantes] ou vasectomia do parceiro) e um método contraceptivo adicional eficaz (látex masculino ou preservativo sintético , diafragma ou capuz cervical). A contracepção deve começar 4 semanas antes da dosagem e continuar até 6 meses após o término do tratamento do estudo. A contracepção confiável é indicada mesmo quando há história de infertilidade, a menos que seja devido a histerectomia.
  • Os investigadores deverão aconselhar o WOCBP e os participantes do sexo masculino que são sexualmente ativos com o WOCBP sobre a importância da prevenção da gravidez e as implicações de uma gravidez inesperada
  • Um teste de gravidez negativo será necessário para todos os WOCBP dentro de 24 horas antes de iniciar o tratamento com medicamentos
  • A amamentação não é permitida
  • Pacientes do sexo masculino devem concordar em usar um método contraceptivo adequado (preservativo de látex ou sintético) durante o estudo e até 6 meses após o término do tratamento do estudo
  • Os critérios também se aplicam a machos azoospérmicos
  • Os homens devem abster-se de doar esperma durante este período e continuar por 6 meses após o término do tratamento do estudo

Critério de exclusão:

• Pacientes com MM ativo (não tratado ou recidivante) do sistema nervoso central (SNC)

• Pacientes com macroglobulinemia de Waldenstrom, amiloidose AL primária, leucemia primária de células plasmáticas ou polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, gamopatia monoclonal e síndrome de alterações cutâneas (POEMS)

  • Pacientes com leucemia plasmática secundária são permitidos
• Pacientes recebendo corticosteroides concomitantes no momento em que o protocolo de terapia é iniciado, exceto para tratamento de manutenção fisiológica
• Uso simultâneo de medicamentos complementares ou alternativos que confundiriam a interpretação das toxicidades e da atividade antitumoral dos medicamentos do estudo
• Pacientes com contraindicações ou alergia à ciclofosfamida e/ou daratumumabe/isatuximabe

• Fatores de risco respiratório inaceitáveis ​​definidos por qualquer um dos seguintes critérios:

  • Doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) com volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF1) inferior a 50% do normal previsto
  • Asma persistente moderada ou grave nos últimos 2 anos, ou atualmente tem asma não controlada de qualquer classificação

• Fatores de risco cardíaco inaceitáveis ​​definidos por qualquer um dos seguintes critérios:

  • Ramo esquerdo completo, bloqueio bifascicular ou achado anormal clinicamente significativo no eletrocardiograma (ECG) na triagem
  • Síndrome congênita do QT longo
  • Infarto do miocárdio ou angina instável dentro de 6 meses
• Pacientes que receberam agentes direcionados ou em investigação dentro de 2 semanas ou dentro de 5 meias-vidas do agente e metabólitos ativos (o que for mais curto) e que não se recuperaram dos efeitos colaterais dessas terapias
• Pacientes que foram submetidos a cirurgia de grande porte ≤ 2 semanas antes do início do medicamento do estudo ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais da cirurgia

• Pacientes com positividade conhecida para vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou hepatite B/C ativa

  • Pacientes com infecção crônica por hepatite B podem ser inscritos, mas devem receber profilaxia (ex. entecavir durante um ano a partir do início da terapêutica)
• Pacientes com histórico de outra malignidade primária que seja atualmente clinicamente significativa ou que atualmente exija intervenção ativa, exceto câncer de pele não melanoma e carcinoma in situ do colo do útero ou da mama, não devem ser inscritos
• Pacientes com qualquer histórico significativo de não adesão a regimes médicos ou que não desejam ou são incapazes de cumprir as instruções dadas a eles pela equipe do estudo
• Qualquer outra condição médica, incluindo doença mental ou abuso de substâncias, considerada pelo(s) investigador(es) como provavelmente interferindo na capacidade do paciente de assinar o consentimento informado, cooperar e participar do estudo, ou interferir na interpretação dos resultados
• Expectativa de vida de 6 meses ou menos