Donorimmunceller (TGFbi NK-celler) og Isatuximab for behandling av residiverende eller refraktært myelomatose

Inklusjonskriterier:

• Pasienter 18 år eller eldre med tegn på residiverende eller refraktær sykdom som definert av IMWG-kriterier og målbar sykdom som definert av noen av følgende:

  • Serum M-protein ≥ 0,5 g/dl
  • Urin monoklonalt protein ≥ 200 mg/24 timer
  • Involvert fri lett kjede (FLC) nivå ≥ 10 mg/dl (≥ 100 mg/l) og et unormalt serumfritt lett kjedeforhold (< 0,26 eller > 1,65)

• Pasienter må ha hatt minst 3 tidligere behandlingslinjer inkludert lenalidomid, proteasomhemmer (PI), anti-CD38- eller anti-SLAMF7-rettet antistoff og BCMA-målrettet behandling.

  • Tidligere daratumumab eller isatuximab er tillatt, men ikke i umiddelbar linje før studiestart
  • Tidligere autolog hematopoetisk celletransplantasjon er tillatt
  • Tidligere allogen transplantasjon er utelukket

• Refraktær (progredierte på eller innen 60 dager etter behandling) til siste behandling

  • Hvis kimær antigenreseptor t-celle (CAR-T) terapi var umiddelbart før terapi, vil ikke definisjonen av refraktær sykdom være begrenset til innen 60 dager
  • Pasienter må være fri for siste behandling i minst 2 uker ved begynnelsen av behandlingen i henhold til denne protokollen
• Hemoglobin ≥ 7g/dL
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1000/µL

• Blodplater ≥ 70 000/µL

  • Hvis plasmacelleprosenten på benmargsbiopsikjernen er > 30 %, vil blodplatebehovet bli justert til 50 000/µl
• Total bilirubin < 2 mg/dL
• Aspartataminotransferase (AST)/alaninaminotransferase (ALT)/alkalisk fosfatase < 2,5 X øvre normalgrense (ULN)
• Beregnet kreatininclearance på ≥ 30 ml/min ved bruk av formelen Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon ≥ 30 %; baseline ekkokardiografi (ECHO) er ikke nødvendig hvis ECHO ble utført i løpet av det foregående året og pasientene ikke har nye tegn/symptomer som tyder på hjertesvikt
• Ingen ukontrollerte arytmier
• Ingen New York Heart Association klasse III-IV hjertesvikt
• 12-avlednings elektrokardiogram (EKG) med QT-intervall beregnet av Fridericia Formula (QTcF) intervall på ≤ 470 msek.
• Pasienter må gi informert samtykke
• Pasienter må ha en resultatstatus (PS) for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på ≤ 2

• Fertilitetskrav:

  • Kvinner i fertil alder (WOCBP) må forplikte seg til enten å avstå kontinuerlig fra heteroseksuell seksuell omgang eller å bruke 2 metoder for pålitelig prevensjon samtidig. Dette inkluderer én svært effektiv form for prevensjon (tubal binding, intrauterin enhet [IUD], hormonell [p-piller, injeksjoner, hormonplaster, vaginale ringer eller implantater] eller partnerens vasektomi) og en ekstra effektiv prevensjonsmetode (mannlig lateks eller syntetisk kondom , diafragma eller cervikal hette). Prevensjon må begynne 4 uker før dosering og fortsette til 6 måneder etter avsluttet studiebehandling. Pålitelig prevensjon er indisert selv der det har vært en historie med infertilitet, med mindre på grunn av hysterektomi.
  • Etterforskerne skal gi råd til WOCBP og mannlige deltakere som er seksuelt aktive med WOCBP om viktigheten av graviditetsforebygging og implikasjonene av en uventet graviditet
  • En negativ graviditetstest vil være nødvendig for alle WOCBP innen 24 timer før oppstart av behandlingsmedisiner
  • Amming er ikke tillatt
  • Mannlige pasienter må godta å bruke en adekvat prevensjonsmetode (latex eller syntetisk kondom) i løpet av studien og opptil 6 måneder etter avsluttet studiebehandling
  • Kriterier gjelder også for azoospermiske hanner
  • Menn bør avstå fra sæddonasjon i løpet av denne tiden og fortsette i 6 måneder etter avsluttet studiebehandling

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter med aktivt (ubehandlet eller residiverende) sentralnervesystem (CNS) MM

• Pasienter med Waldenstrom makroglobulinemi, primær AL-amyloidose, primær plasmacelleleukemi eller polynevropati, organomegali, endokrinopati, monoklonal gammopati og hudforandringer (POEMS) syndrom

  • Pasienter med sekundær plasmacelleleukemi er tillatt
• Pasienter som samtidig får kortikosteroider på det tidspunktet protokollbehandlingen initieres annet enn for fysiologisk vedlikeholdsbehandling
• Samtidig bruk av komplementære eller alternative medisiner som ville forvirre tolkningen av toksisitet og antitumoraktivitet til studiemedikamentene
• Pasienter med kontraindikasjoner eller allergi mot cyklofosfamid og/eller daratumumab/isatuximab

• Uakseptable respiratoriske risikofaktorer definert av ett av følgende kriterier:

  • Kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) med et forsert ekspirasjonsvolum på 1 sekund (FEV1) mindre enn 50 % av antatt normal
  • Moderat eller alvorlig vedvarende astma i løpet av de siste 2 årene, eller har for tiden ukontrollert astma av en hvilken som helst klassifisering

• Uakseptable hjerterisikofaktorer definert av noen av følgende kriterier:

  • Komplett venstre buntgren, bifascikulær blokk eller klinisk signifikant abnormal elektrokardiogram (EKG)-funn ved screening
  • Medfødt langt QT-syndrom
  • Hjerteinfarkt eller ustabil angina innen 6 måneder
• Pasienter som har mottatt målrettede eller undersøkelsesmidler innen 2 uker eller innen 5 halveringstider av midlet og aktive metabolitter (avhengig av hva som er kortest) og som ikke har kommet seg etter bivirkningene av disse behandlingene
• Pasienter som har gjennomgått større operasjoner ≤ 2 uker før oppstart av studiemedisin eller som ikke har kommet seg etter bivirkningene av operasjonen

• Pasienter med kjent positivitet for humant immunsviktvirus (HIV) eller aktiv hepatitt B/C

  • Pasienter med kronisk hepatitt B-infeksjon kan bli registrert, men må gis profylakse (f. entecavir i ett år fra behandlingsstart)
• Pasienter med en historie med en annen primær malignitet som for øyeblikket er klinisk signifikant eller som krever aktiv intervensjon, annet enn ikke-melanom hudkreft og karsinom in situ i livmorhalsen eller brystet, bør ikke registreres
• Pasienter med en betydelig historie med manglende overholdelse av medisinske regimer eller uvillige eller ute av stand til å følge instruksjonene gitt til dem av studiepersonalet
• Enhver annen medisinsk tilstand, inkludert psykisk sykdom eller rusmisbruk, som etterforskeren(e) vurderer å sannsynligvis forstyrre pasientens evne til å signere informert samtykke, samarbeide og delta i studien, eller forstyrre tolkningen av resultatene
• Forventet levealder på 6 måneder eller mindre