Komórki odpornościowe dawcy (komórki NK TGFbi) i izatuksymab w leczeniu nawrotowego lub opornego na leczenie szpiczaka mnogiego

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci w wieku 18 lat lub starsi z cechami nawrotu lub oporności na leczenie zgodnie z kryteriami IMWG i chorobą mierzalną zgodnie z którąkolwiek z poniższych:

  • Białko M w surowicy ≥ 0,5 g/dl
  • Białko monoklonalne w moczu ≥ 200 mg/24h
  • Zaangażowany poziom wolnych łańcuchów lekkich (FLC) ≥ 10 mg/dl (≥ 100 mg/l) i nieprawidłowy stosunek wolnych łańcuchów lekkich w surowicy (< 0,26 lub > 1,65)

• Pacjenci musieli mieć wcześniej co najmniej 3 linie leczenia obejmujące lenalidomid, inhibitor proteasomu (PI), przeciwciało skierowane przeciwko CD38 lub anty-SLAMF7 oraz terapię ukierunkowaną na BCMA.

  • Dopuszczalne jest wcześniejsze leczenie daratumumabem lub izatuksymabem, ale nie bezpośrednio przed przystąpieniem do badania
  • Dopuszczalny jest wcześniejszy autologiczny przeszczep komórek krwiotwórczych
  • Wyklucza się wcześniejszy przeszczep allogeniczny

• Oporny na leczenie (postęp w trakcie leczenia lub w ciągu 60 dni od jego zakończenia) do ostatniego leczenia

  • Jeśli terapia chimerowymi komórkami T receptora antygenu (CAR-T) była terapią bezpośrednio poprzedzającą terapię, wówczas definicja choroby opornej na leczenie nie będzie ograniczona do okresu 60 dni
  • Przed rozpoczęciem leczenia według niniejszego protokołu pacjenci muszą mieć przerwę w stosowaniu ostatniego leczenia przez co najmniej 2 tygodnie
• Hemoglobina ≥ 7g/dL
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1000/µl

• Płytki krwi ≥ 70 000/µl

  • Jeżeli procent komórek plazmatycznych w rdzeniu biopsyjnym szpiku kostnego wynosi > 30%, zapotrzebowanie na płytki krwi zostanie dostosowane do 50 000/µl
• Całkowita bilirubina < 2 mg/dL
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST)/aminotransferaza alaninowa (ALT)/fosfataza alkaliczna < 2,5 x górna granica normy (GGN)
• Obliczony klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min na podstawie wzoru Modyfikacja diety w chorobie nerek (MDRD)
• Frakcja wyrzutowa lewej komory ≥ 30%; wyjściowa echokardiografia (ECHO) nie jest wymagana, jeśli badanie ECHO wykonano w ciągu poprzedniego roku i u pacjentów nie występują nowe oznaki/objawy sugerujące niewydolność serca
• Brak niekontrolowanych arytmii
• Brak niewydolności serca klasy III-IV według New York Heart Association
• Elektrokardiogram 12-odprowadzeniowy (EKG) z odstępem QT obliczonym za pomocą wzoru Fridericia (QTcF) z odstępem ≤ 470 ms
• Pacjenci muszą wyrazić świadomą zgodę
• Pacjenci muszą mieć wynik stanu sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) wynoszący ≤ 2

• Wymagania dotyczące płodności:

  • Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą zobowiązać się do ciągłego powstrzymywania się od heteroseksualnych stosunków seksualnych lub do jednoczesnego stosowania 2 metod niezawodnej kontroli urodzeń. Obejmuje to jedną wysoce skuteczną formę antykoncepcji (podwiązanie jajowodów, wkładkę wewnątrzmaciczną [IUD], hormonalną [tabletki antykoncepcyjne, zastrzyki, plastry hormonalne, pierścienie dopochwowe lub implanty] lub wazektomię partnera) oraz jedną dodatkową skuteczną metodę antykoncepcji (lateksową męską lub syntetyczną prezerwatywę). , przepona lub kapturek szyjny). Antykoncepcję należy rozpocząć 4 tygodnie przed podaniem dawki i kontynuować przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia badanego. Skuteczna antykoncepcja jest wskazana nawet w przypadku niepłodności w wywiadzie, chyba że wynika ona z histerektomii.
  • Badacze powinni doradzać WOCBP i uczestnikom płci męskiej, którzy są aktywni seksualnie z WOCBP, na temat znaczenia zapobiegania ciąży i konsekwencji nieoczekiwanej ciąży
  • W przypadku wszystkich WOCBP w ciągu 24 godzin przed rozpoczęciem leczenia wymagany będzie negatywny test ciążowy
  • Karmienie piersią jest niedozwolone
  • Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji (prezerwatywa lateksowa lub syntetyczna) przez cały czas trwania badania i do 6 miesięcy po zakończeniu leczenia objętego badaniem
  • Kryteria dotyczą również samców azoospermicznych
  • Mężczyźni powinni w tym czasie powstrzymać się od oddawania nasienia i kontynuować to przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia objętego badaniem

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci z aktywnym (nieleczonym lub nawrotowym) MM ośrodkowego układu nerwowego (OUN).

• Pacjenci z makroglobulinemią Waldenstroma, pierwotną amyloidozą AL, pierwotną białaczką plazmatyczną lub polineuropatią, organomegalią, endokrynopatią, gammopatią monoklonalną i zespołem zmian skórnych (POEMS)

  • Dopuszczalni są pacjenci z wtórną białaczką plazmatyczną
• Pacjenci otrzymujący jednocześnie kortykosteroidy w momencie rozpoczęcia terapii według protokołu w celach innych niż fizjologiczne leczenie podtrzymujące
• Jednoczesne stosowanie leków komplementarnych lub alternatywnych, które zakłócałoby interpretację toksyczności i działania przeciwnowotworowego badanych leków
• Pacjenci z przeciwwskazaniami lub alergią na cyklofosfamid i/lub daratumumab/isatuksymab

• Niedopuszczalne czynniki ryzyka układu oddechowego zdefiniowane na podstawie jednego z następujących kryteriów:

  • Przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) z natężoną objętością wydechową w ciągu 1 sekundy (FEV1) mniejszą niż 50% przewidywanej normy
  • Umiarkowana lub ciężka astma utrzymująca się w ciągu ostatnich 2 lat lub obecnie niekontrolowana astma dowolnej klasyfikacji

• Niedopuszczalne kardiologiczne czynniki ryzyka określone na podstawie któregokolwiek z poniższych kryteriów:

  • Całkowita lewa gałąź pęczka Hisa, blok dwuwiązkowy lub klinicznie istotny nieprawidłowy zapis w elektrokardiogramie (EKG) podczas badania przesiewowego
  • Wrodzony zespół długiego QT
  • Zawał mięśnia sercowego lub niestabilna dławica piersiowa w ciągu 6 miesięcy
• Pacjenci, którzy otrzymali leki celowane lub badane w ciągu 2 tygodni lub w ciągu 5 okresów półtrwania leku i aktywnych metabolitów (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) i którzy nie ustąpili po skutkach ubocznych tych terapii
• Pacjenci, którzy przeszli poważną operację ≤ 2 tygodnie przed rozpoczęciem stosowania badanego leku lub którzy nie ustąpili po skutkach ubocznych operacji

• Pacjenci ze stwierdzonym pozytywnym wynikiem na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub aktywnego zapalenia wątroby typu B/C

  • Do badania można włączyć pacjentów chorych na przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B, ale należy im zapewnić profilaktykę (np. entekawir przez rok od rozpoczęcia leczenia)
• Do badania nie powinni być włączani pacjenci, u których w przeszłości występował inny pierwotny nowotwór złośliwy, który jest obecnie istotny klinicznie lub obecnie wymaga aktywnej interwencji, inny niż czerniak, rak skóry i rak in situ szyjki macicy lub piersi.
• Pacjenci z jakąkolwiek znaczącą historią nieprzestrzegania schematów leczenia lub którzy nie chcą lub nie są w stanie zastosować się do instrukcji wydawanych im przez personel badawczy
• Wszelkie inne schorzenia, w tym choroba psychiczna lub nadużywanie substancji psychoaktywnych, uznane przez badacza(-ów) za prawdopodobnie zakłócające zdolność pacjenta do podpisania świadomej zgody, współpracy i udziału w badaniu lub zakłócające interpretację wyników
• Oczekiwana długość życia 6 miesięcy lub mniej