Cellule immunitarie del donatore (cellule NK TGFbi) e isatuximab per il trattamento del mieloma multiplo recidivante o refrattario

Criterio di inclusione:

• Pazienti di età pari o superiore a 18 anni con evidenza di malattia recidivante o refrattaria come definito dai criteri IMWG e malattia misurabile come definita da uno dei seguenti:

  • Proteina M sierica ≥ 0,5 g/dl
  • Proteina monoclonale urinaria ≥ 200 mg/24 ore
  • Livello di catene leggere libere (FLC) coinvolte ≥ 10 mg/dl (≥ 100 mg/l) e rapporto anomalo delle catene leggere libere sieriche (< 0,26 o > 1,65)

• I pazienti devono essere stati sottoposti ad almeno 3 linee terapeutiche precedenti, tra cui lenalidomide, inibitore del proteasoma (PI), anticorpi diretti anti-CD38 o anti-SLAMF7 e terapia mirata alla BCMA.

  • È consentito un trattamento precedente con daratumumab o isatuximab, ma non nella linea immediata prima dell'ingresso nello studio
  • È consentito il precedente trapianto autologo di cellule emopoietiche
  • È escluso un precedente trapianto allogenico

• Refrattari (progrediti durante o entro 60 giorni dal trattamento) all'ultimo trattamento

  • Se la terapia con cellule T con recettore dell'antigene chimerico (CAR-T) era la terapia immediatamente precedente, la definizione di malattia refrattaria non sarà limitata a entro 60 giorni
  • I pazienti devono interrompere l'ultimo trattamento per almeno 2 settimane prima dell'inizio del trattamento con questo protocollo
• Emoglobina ≥ 7 g/dl
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1000/μL

• Piastrine ≥ 70.000/μL

  • Se la percentuale di plasmacellule nel nucleo della biopsia del midollo osseo è > 30%, il fabbisogno piastrinico verrà regolato a 50.000/μl
• Bilirubina totale < 2 mg/dl
• Aspartato aminotransferasi (AST)/alanina aminotransferasi (ALT)/fosfatasi alcalina < 2,5 volte il limite superiore della norma (ULN)
• Clearance della creatinina calcolata pari a ≥ 30 ml/min utilizzando la formula MDRD (Modification of Diet in Renal Disease)
• frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥ 30%; l'ecocardiografia basale (ECHO) non è necessaria se l'ECHO è stata eseguita nell'anno precedente e i pazienti non presentano nuovi segni/sintomi indicativi di insufficienza cardiaca
• Nessuna aritmia incontrollata
• Nessuna insufficienza cardiaca di classe III-IV della New York Heart Association
• Elettrocardiogramma (ECG) a 12 derivazioni con intervallo QT calcolato mediante la formula di Fridericia (QTcF) intervallo ≤ 470 msec
• I pazienti devono fornire il consenso informato
• I pazienti devono avere un punteggio di performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2

• Requisiti di fertilità:

  • Le donne in età fertile (WOCBP) devono impegnarsi ad astenersi continuamente da rapporti sessuali eterosessuali o a utilizzare contemporaneamente 2 metodi di controllo delle nascite affidabili. Ciò include una forma contraccettiva altamente efficace (legatura delle tube, dispositivo intrauterino [IUD], ormonale [pillola anticoncezionale, iniezioni, cerotti ormonali, anelli vaginali o impianti] o vasectomia del partner) e un ulteriore metodo contraccettivo efficace (preservativo maschile in lattice o sintetico , diaframma o cappuccio cervicale). La contraccezione deve iniziare 4 settimane prima della somministrazione e continuare fino a 6 mesi dopo la fine del trattamento in studio. È indicata una contraccezione affidabile anche in caso di storia di infertilità, a meno che non sia dovuta a isterectomia.
  • Gli investigatori dovranno consigliare il WOCBP e i partecipanti maschi che sono sessualmente attivi con il WOCBP sull'importanza della prevenzione della gravidanza e sulle implicazioni di una gravidanza inaspettata
  • Sarà richiesto un test di gravidanza negativo per tutti i WOCBP entro 24 ore prima di iniziare il trattamento con i farmaci
  • Non è consentito l'allattamento al seno
  • I pazienti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato (preservativo in lattice o sintetico) per tutta la durata dello studio e fino a 6 mesi dopo la fine del trattamento dello studio.
  • I criteri si applicano anche ai maschi azoospermici
  • Gli uomini dovranno astenersi dalla donazione di sperma durante questo periodo e continuare per 6 mesi dopo la fine del trattamento in studio

Criteri di esclusione:

• Pazienti con MM attivo (non trattato o recidivante) del sistema nervoso centrale (SNC).

• Pazienti con macroglobulinemia di Waldenstrom, amiloidosi AL primaria, leucemia plasmacellulare primaria o sindrome polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, gammopatia monoclonale e alterazioni cutanee (POEMS)

  • Sono ammessi i pazienti con leucemia plasmacellulare secondaria
• Pazienti che ricevono contemporaneamente corticosteroidi nel momento in cui viene iniziata la terapia del protocollo diversa dal trattamento di mantenimento fisiologico
• Uso concomitante di farmaci complementari o alternativi che potrebbero confondere l'interpretazione delle tossicità e dell'attività antitumorale dei farmaci in studio
• Pazienti con controindicazioni o allergia alla ciclofosfamide e/o daratumumab/isatuximab

• Fattori di rischio respiratorio inaccettabili definiti da uno qualsiasi dei seguenti criteri:

  • Malattia polmonare cronica ostruttiva (BPCO) con un volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) inferiore al 50% del normale previsto
  • Asma persistente moderata o grave negli ultimi 2 anni o asma attualmente non controllato di qualsiasi classificazione

• Fattori di rischio cardiaco inaccettabili definiti da uno dei seguenti criteri:

  • Ramo completo del fascio sinistro, blocco bifascicolare o reperto elettrocardiografico (ECG) anomalo clinicamente significativo allo screening
  • Sindrome congenita del QT lungo
  • Infarto miocardico o angina instabile entro 6 mesi
• Pazienti che hanno ricevuto agenti mirati o sperimentali entro 2 settimane o entro 5 emivite dell'agente e dei metaboliti attivi (a seconda di quale sia il più breve) e che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tali terapie
• Pazienti sottoposti a intervento chirurgico maggiore ≤ 2 settimane prima di iniziare il farmaco in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali dell'intervento chirurgico

• Pazienti con positività nota al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o all'epatite B/C attiva

  • I pazienti con infezione cronica da epatite B possono essere arruolati ma devono ricevere la profilassi (es. entecavir per un anno dall'inizio della terapia)
• I pazienti con una storia di un altro tumore maligno primario che è attualmente clinicamente significativo o che attualmente richiede un intervento attivo, diverso dal cancro della pelle non melanoma e dal carcinoma in situ della cervice o della mammella, non dovrebbero essere arruolati
• Pazienti con una storia significativa di non conformità ai regimi medici o che non vogliono o non sono in grado di rispettare le istruzioni fornite loro dal personale dello studio
• Qualsiasi altra condizione medica, inclusa la malattia mentale o l'abuso di sostanze, che lo sperimentatore ritiene possa interferire con la capacità del paziente di firmare il consenso informato, collaborare e partecipare allo studio, o interferire con l'interpretazione dei risultati
• Aspettativa di vita pari o inferiore a 6 mesi