Studie fáze II hodnotící účinnost a bezpečnost asciminibu u pacientů s nově diagnostikovanou chronickou myeloidní leukémií v chronické fázi.

Kritéria pro zařazení:

• Dospělí účastníci ve věku ≥18 let.
• Účastníci musí mít diagnózu Ph-pozitivní nebo BCR::ABL1 pozitivní CML v časné chronické fázi (tj. doba od diagnózy ≤12 měsíců).
• Způsobilí jsou účastníci, kteří dříve dostávali hydroxymočovinu, 1 až 2 dávky cytarabinu a/nebo TKI schválenou FDA po dobu <30 dnů.
• Účastníci s dalšími chromozomálními abnormalitami při diagnóze (časné onemocnění) a bez dalších kritérií pro akcelerovanou fázi budou způsobilí pro tuto studii.
• Stav výkonu ECOG ≤2.
• Účastníci musí mít adekvátní funkci koncového orgánu definovanou následovně: celkový bilirubin ≤ 1,5x ULN (pokud není sekundární k Gilbertově chorobě, v takovém případě by měl být ≤ 2,5x ULN), SGPT nebo SGOT ≤ 3x ULN, clearance kreatininu ≥30 ml/min vypočtená pomocí modifikovaného Cockcroft-Gaulta.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

• Účinky asciminibu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii. (Viz Zásady hodnocení těhotenství MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). To zahrnuje všechny pacientky mezi začátkem menstruace (již ve věku 8 let) a 55 lety, pokud se u účastníka neobjeví relevantní vylučovací faktor, kterým může být jeden z následujících:

  • Postmenopauzální (žádná menstruace po dobu delší nebo rovnající se 12 po sobě jdoucím měsícům).
  • Historie hysterektomie nebo bilaterální salpingo-ooforektomie.
  • Selhání vaječníků (folikuly stimulující hormon a estradiol v menopauzálním rozmezí, kteří podstoupili radiační terapii celé pánve).
  • Anamnéza oboustranného podvázání vejcovodů nebo jiného chirurgického sterilizačního postupu.
• Schválené metody antikoncepce jsou následující: Hormonální antikoncepce (tj. antikoncepční pilulky, injekce, implantát, transdermální náplast, vaginální kroužek), nitroděložní tělísko (IUD), podvázání vejcovodů nebo hysterektomie, účastníci/partneři po vazektomii, implantabilní nebo injekční antikoncepce a kondomy plus spermicid. Neúčastnit se sexuální aktivity po celou dobu trvání studie a období vymývání drog je přijatelnou praxí; nicméně periodická abstinence, rytmická metoda a abstinenční metoda nejsou přijatelné metody antikoncepce. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
• Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a 4 měsíce po dokončení podávání asciminibu.
• U účastníků s prokázanou infekcí virem hepatitidy B (HBV) musí být virová nálož HBV při supresivní léčbě nedetekovatelná, pokud je indikována.
• Účastníci s anamnézou infekce virem hepatitidy C (HCV) musí být léčeni a vyléčeni. Účastníci s infekcí HCV, kteří jsou v současné době na léčbě, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou zátěž HCV.
• Účastníci s léčenými mozkovými metastázami jsou způsobilí, pokud následné zobrazení mozku po terapii zaměřené na centrální nervový systém (CNS) nevykazuje žádné známky progrese.
• Do této studie jsou způsobilí účastníci s předchozí nebo souběžnou malignitou, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál interferovat s hodnocením bezpečnosti nebo účinnosti zkušebního režimu.
• Účastníci se známou anamnézou nebo současnými příznaky srdečního onemocnění nebo anamnézou léčby kardiotoxickými látkami by měli mít klinické hodnocení rizika srdeční funkce pomocí funkční klasifikace New York Heart Association. Aby byli způsobilí pro tuto zkoušku, účastníci by měli mít třídu 2B nebo lepší.

Kritéria vyloučení:

• Účastníci, kteří dostávali více než 30 dní předchozího TKI schváleného FDA nebo více než 2 dávky cytarabinu.
• Účastníci s mutací T315I
• Podstoupil chemoterapii nebo radioterapii během 4 týdnů (6 týdnů pro nitrosomočoviny nebo mitomycin C) před vstupem do studie.
• Účastníci, kteří se neuzdravili z nežádoucích příhod v důsledku předchozí protinádorové terapie (tj. mají reziduální toxicitu > stupeň 1) s výjimkou alopecie.
• Účastníci, kteří přijímají další vyšetřovací agenty.
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako asciminib nebo jiné látky použité ve studii.
• NYHA srdeční onemocnění třídy 3-4

• Srdeční symptomy: Účastníci splňující následující kritéria nejsou způsobilí, pokud nejsou schváleni kardiologem:

  • Nekontrolovaná angina pectoris do 3 měsíců
  • Diagnostikovaný nebo suspektní vrozený syndrom dlouhého QT intervalu
  • Jakákoli anamnéza klinicky významných komorových arytmií (jako je ventrikulární tachykardie, ventrikulární fibrilace nebo Torsades de pointes).
  • Prodloužený QTc interval na předvstupním elektrokardiogramu (> 460 ms)

• Anamnéza významné krvácivé poruchy nesouvisející s rakovinou, včetně případů, kdy ji nevyjasnil hematolog nebo hematoonkolog:

  • Diagnostikované vrozené krvácivé poruchy (např. von Willebrandova choroba)
  • Diagnostikovaná získaná krvácivá porucha do jednoho roku (např. získané protilátky proti faktoru VIII)
• Účastníci s aktivními, nekontrolovanými psychiatrickými poruchami včetně psychózy, velké deprese a bipolárních poruch.
• Účastníci s kognitivní poruchou nebo psychiatrickým onemocněním/sociální situací, která by omezovala dodržování studijních požadavků.
• Pro tuto studii jsou způsobilí pacienti infikovaní virem lidské imunodeficience (HIV), kteří jsou léčeni účinnou antiretrovirovou terapií s nedetekovatelnou virovou náloží během 6 měsíců.

• Důkazy o jiných klinicky významných nekontrolovaných stavech včetně, ale bez omezení na:

  • Nekontrolovaná a/nebo aktivní systémová infekce (virová, bakteriální nebo plísňová)
  • Chronická hepatitida B (HBV) nebo hepatitida C (HCV) vyžadující léčbu a mající detekovatelnou virovou zátěž. Poznámka: účastníci se sérologickým průkazem předchozího očkování proti HBV (tj. hepatitidy B negativní na povrchový antigen, pozitivní anti-HBs protilátka a anti-hepatitida B jádrová protilátka negativní) nebo pozitivní anti-HBc protilátka z intravenózních imunoglobulinů.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože asciminib je BCR::ABL1 TKI s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky asciminibem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena asciminibem. Tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii.

• Účastníci v pozdní chronické fázi (tj. doba od diagnózy k léčbě > 12 měsíců), akcelerované (kromě případů uvedených v zařazovacích kritériích 4.1) nebo blastické fázi jsou vyloučeni. Definice fází CML jsou následující:

  • Časná chronická fáze: doba od diagnózy k léčbě ≤ 12 měsíců Pozdní chronická fáze: doba od diagnózy k léčbě > 12 měsíců
  • Blastická fáze: přítomnost 30 % nebo více blastů v periferní krvi nebo kostní dřeni

  • Zrychlená fáze CML: přítomnost některé z následujících funkcí:

    i. Periferní nebo dřeňové výbuchy 15 % nebo více ii. Periferní bazofily nebo bazofily dřeně 20 % nebo více iii. Trombocytopenie <100 x 109/l nesouvisející s léčbou iv. Dokumentované extramedulární blastické onemocnění mimo játra nebo slezinu.