Badanie fazy II oceniające skuteczność i bezpieczeństwo asciminibu u pacjentów z nowo zdiagnozowaną przewlekłą białaczką szpikową w fazie przewlekłej.

Kryteria przyjęcia:

• Dorośli uczestnicy w wieku ≥18 lat.
• Uczestnicy muszą mieć rozpoznaną CML Ph-dodatnią lub BCR::ABL1-dodatnią we wczesnej fazie przewlekłej (tj. czas od diagnozy ≤12 miesięcy).
• Kwalifikują się uczestnicy, którzy otrzymali wcześniej hydroksymocznik, 1 do 2 dawek cytarabiny i/lub TKI zatwierdzony przez FDA przez <30 dni.
• Do badania kwalifikują się uczestnicy, u których w chwili rozpoznania występują dodatkowe nieprawidłowości chromosomowe (wczesna choroba) i którzy nie spełniają innych kryteriów fazy akceleracji.
• Stan sprawności ECOG ≤2.
• Uczestnicy muszą mieć odpowiednią czynność narządów końcowych, zdefiniowaną jako: bilirubina całkowita ≤1,5x GGN (chyba że jest wtórna do choroby Gilberta, w takim przypadku powinna wynosić ≤2,5x GGN) ULN), SGPT lub SGOT ≤3x GGN, klirens kreatyniny ≥30ml/min obliczony metodą zmodyfikowanego Cockcrofta-Gaulta.
• Umiejętność zrozumienia i chęć podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

• Nie jest znany wpływ ascyminibu na rozwijający się płód ludzki. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalna lub barierowa metoda kontroli urodzeń; abstynencja) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas jego udziału. (Patrz Polityka oceny ciąży MD Anderson Institutional Policy nr CLN1114). Obejmuje to wszystkie pacjentki w okresie od początku miesiączki (już w wieku 8 lat) do 55. roku życia, chyba że u uczestniczki występuje mający zastosowanie czynnik wykluczający, którym może być jeden z poniższych:

  • Okres pomenopauzalny (brak miesiączki przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy).
  • Historia histerektomii lub obustronnej salpingooforektomii.
  • Niewydolność jajników (hormon folikulotropowy i estradiol w okresie menopauzalnym, u których zastosowano radioterapię całej miednicy).
  • Historia obustronnego podwiązania jajowodów lub innego zabiegu chirurgicznej sterylizacji.
• Zatwierdzone metody kontroli urodzeń są następujące: Antykoncepcja hormonalna (tj. pigułki antykoncepcyjne, zastrzyki, implanty, plaster przezskórny, pierścień dopochwowy), wkładka wewnątrzmaciczna (IUD), podwiązanie jajowodów lub histerektomia, uczestniczki/partnerki po wazektomii, wszczepialne lub wstrzykiwane środki antykoncepcyjne oraz prezerwatywy i środki plemnikobójcze. Nieangażowanie się w aktywność seksualną przez cały czas trwania badania i okres wypłukania leku jest akceptowalną praktyką; jednakże okresowa abstynencja, metoda rytmiczna i metoda odstawienia nie są akceptowalnymi metodami kontroli urodzeń. Jeżeli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży w czasie, gdy ona lub jej partner biorą udział w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.
• Mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również zgodzić się na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały czas trwania badania i 4 miesiące po zakończeniu podawania asciminibu.
• W przypadku uczestników z objawami przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) miano wirusa HBV musi być niewykrywalne podczas terapii supresyjnej, jeśli jest to wskazane.
• Uczestnicy, u których w przeszłości występowało zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV), muszą zostać poddani leczeniu i wyleczeniu. Uczestnicy z zakażeniem HCV, którzy są obecnie w trakcie leczenia, kwalifikują się, jeśli mają niewykrywalny poziom wirusa HCV.
• Uczestnicy z leczonymi przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli kontrolne badania obrazowe mózgu po terapii ukierunkowanej na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) nie wykazują dowodów na progresję.
• Do badania kwalifikują się uczestnicy z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, których historia naturalna lub leczenie nie mogą zakłócać oceny bezpieczeństwa lub skuteczności badanego schematu leczenia.
• Uczestnicy ze znaną historią lub obecnymi objawami chorób serca lub historią leczenia środkami kardiotoksycznymi powinni przejść kliniczną ocenę ryzyka czynności serca, stosując klasyfikację funkcjonalną New York Heart Association. Aby móc wziąć udział w tym badaniu, uczestnicy powinni mieć klasę 2B lub wyższą.

Kryteria wyłączenia:

• Uczestnicy, którzy otrzymywali wcześniej niż 30 dni TKI zatwierdzone przez FDA lub więcej niż 2 dawki cytarabiny.
• Uczestnicy z mutacją T315I
• Miał chemioterapię lub radioterapię w ciągu 4 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomoczników lub mitomycyny C) przed przystąpieniem do badania.
• Uczestnicy, którzy nie wyzdrowieli po zdarzeniach niepożądanych w wyniku wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej (tj. z toksycznością resztkową > stopnia 1), z wyjątkiem łysienia.
• Uczestnicy, którzy otrzymują innych agentów badawczych.
• Historia reakcji alergicznych przypisanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do ascyminibu lub innych środków stosowanych w badaniu.
• Choroba serca 3-4 klasy NYHA

• Objawy kardiologiczne: Uczestnicy spełniający następujące kryteria nie kwalifikują się, chyba że uzyskają zgodę kardiologa:

  • Niekontrolowana dławica piersiowa w ciągu 3 miesięcy
  • Zdiagnozowano lub podejrzewano wrodzony zespół długiego odstępu QT
  • Jakakolwiek historia klinicznie istotnych komorowych zaburzeń rytmu (takich jak częstoskurcz komorowy, migotanie komór lub torsades de pointes).
  • Wydłużony odstęp QTc w elektrokardiogramie przed wejściem (> 460 ms)

• Historia znaczących zaburzeń krzepnięcia niezwiązanych z nowotworem, w tym o ile nie zostały one potwierdzone przez hematologa lub hemato-onkologa:

  • Zdiagnozowane wrodzone zaburzenia krzepnięcia (np. choroba von Willebranda)
  • Zdiagnozowane nabyte zaburzenia krzepnięcia w ciągu jednego roku (np. nabyte przeciwciała przeciwko czynnikowi VIII)
• Uczestnicy z aktywnymi, niekontrolowanymi zaburzeniami psychicznymi, w tym psychozą, dużą depresją i chorobą afektywną dwubiegunową.
• Uczestnicy z zaburzeniami funkcji poznawczych lub chorobami psychicznymi/sytuacjami społecznymi, które ograniczałyby zgodność z wymogami badania.
• Do badania kwalifikują się pacjenci zakażeni ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), poddawani skutecznej terapii przeciwretrowirusowej z niewykrywalnym wiremią w ciągu 6 miesięcy.

• Dowody na inne istotne klinicznie niekontrolowane stany, w tym między innymi:

  • Niekontrolowane i/lub aktywne zakażenie ogólnoustrojowe (wirusowe, bakteryjne lub grzybicze)
  • Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B (HBV) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (HCV) wymagające leczenia i posiadające wykrywalne obciążenie wirusem. Uwaga: uczestnicy posiadający serologiczne dowody wcześniejszego szczepienia przeciwko HBV (tj. mogą brać udział ujemne antygeny powierzchniowe wirusa zapalenia wątroby typu B, dodatnie przeciwciała anty-HBs i ujemne przeciwciała przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B) lub dodatnie przeciwciała anty-HBc z immunoglobulin dożylnych.
• Kobiety w ciąży wyłączono z tego badania, ponieważ ascyminib jest lekiem z grupy BCR::ABL1 TKI o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u karmionego piersią dziecka w następstwie leczenia matki ascyminibem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona ascyminibem. Te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć innych środków stosowanych w tym badaniu.

• Wykluczeni są uczestnicy późnej fazy przewlekłej (tj. czas od diagnozy do leczenia > 12 miesięcy), fazy przyspieszonej (z wyjątkiem przypadków wskazanych w kryteriach włączenia 4.1) lub fazy blastycznej. Definicje faz CML są następujące:

  • Wczesna faza przewlekła: czas od diagnozy do leczenia ≤12 miesięcy Późna faza przewlekła: czas od diagnozy do terapii >12 miesięcy
  • Faza blastyczna: obecność 30% lub więcej blastów we krwi obwodowej lub szpiku kostnym

  • CML w fazie przyspieszonej: obecność którejkolwiek z następujących cech:

    I. Blasty obwodowe lub szpikowe 15% lub więcej ii. Bazofile obwodowe lub szpikowe 20% lub więcej iii. Małopłytkowość <100 x 109/l niezwiązana z terapią iv. Udokumentowana pozaszpikowa choroba blastyczna poza wątrobą lub śledzioną.