Исследование фазы II по оценке эффективности и безопасности аскиминиба у пациентов с впервые диагностированным хроническим миелолейкозом в хронической фазе.

Критерии включения:

• Возраст взрослых участников ≥18 лет.
• У участников должен быть диагноз Ph-положительного или BCR::ABL1-положительного ХМЛ в ранней хронической фазе (т. е. время с момента постановки диагноза ≤12 месяцев).
• К участию допускаются участники, которые ранее получали гидроксимочевину, 1–2 дозы цитарабина и/или одобренный FDA ИТК в течение <30 дней.
• Участники с дополнительными хромосомными аномалиями на момент постановки диагноза (раннее заболевание) и отсутствием других критериев ускоренной фазы будут иметь право на участие в этом исследовании.
• Состояние работоспособности ECOG ≤2.
• Участники должны иметь адекватную функцию органов-мишеней, определяемую следующим образом: общий билирубин <1,5x ВГН (если только это не вторично по отношению к болезни Жильбера, в этом случае должно быть <2,5x). ВГН), СГПТ или СГОТ ≤3x ВГН, клиренс креатинина ≥30 мл/мин, рассчитанный с использованием модифицированного Кокрофта-Голта.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ об информированном согласии.

• Влияние аскиминиба на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и на время участия в нем. (См. Политику оценки беременности, Институциональную политику доктора медицины Андерсона № CLN1114). Сюда входят все пациентки женского пола в возрасте от начала менструации (уже в возрасте 8 лет) до 55 лет, за исключением случаев, когда у участницы имеется применимый исключающий фактор, который может быть одним из следующих:

  • Постменопауза (отсутствие менструаций в течение более или равного 12 месяцам подряд).
  • Гистерэктомия или двусторонняя сальпингоофорэктомия в анамнезе.
  • Недостаточность яичников (фолликулостимулирующий гормон и эстрадиол в период менопаузы, пациенты, получившие лучевую терапию всего таза).
  • В анамнезе двусторонняя перевязка маточных труб или другая хирургическая процедура стерилизации.
• К одобренным методам контроля над рождаемостью относятся следующие: Гормональная контрацепция (т.е. противозачаточные таблетки, инъекции, имплантаты, трансдермальный пластырь, вагинальное кольцо), внутриматочная спираль (ВМС), перевязка маточных труб или гистерэктомия, участники/партнеры после вазэктомии, имплантируемые или инъекционные противозачаточные средства и презервативы плюс спермицид. Воздержание от сексуальной активности на протяжении всего исследования и периода отмены препарата является приемлемой практикой; однако периодическое воздержание, метод ритма и метод отмены не являются приемлемыми методами контроля над рождаемостью. Если женщина забеременеет или заподозрит, что она беременна во время участия ее или ее партнера в этом исследовании, ей следует немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Мужчины, получающие лечение или участвующие в этом протоколе, также должны согласиться использовать адекватную контрацепцию до начала исследования, на время участия в исследовании и в течение 4 месяцев после завершения приема аскиминиба.
• Для участников с признаками хронического заражения вирусом гепатита B (HBV) вирусная нагрузка HBV должна быть неопределяемой при супрессивной терапии, если она показана.
• Участники, перенесшие в анамнезе инфекцию вируса гепатита С (ВГС), должны были пройти лечение и вылечиться. Участники с инфекцией ВГС, которые в настоящее время проходят лечение, имеют право на участие, если у них неопределяемая вирусная нагрузка ВГС.
• Участники с пролеченными метастазами в головной мозг имеют право на участие, если последующая визуализация головного мозга после терапии, направленной на центральную нервную систему (ЦНС), не выявила признаков прогрессирования.
• В этом исследовании имеют право участвовать участники с предшествующим или сопутствующим злокачественным заболеванием, естественный анамнез или лечение которых не могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима.
• Участники с известной историей или текущими симптомами сердечного заболевания или историей лечения кардиотоксическими агентами должны пройти клиническую оценку риска сердечной функции с использованием функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. Чтобы иметь право на участие в этом исследовании, участники должны иметь класс 2B или выше.

Критерий исключения:

• Участники, которые в течение более 30 дней получали ранее одобренные FDA ИТК или более 2 доз цитарабина.
• Участники с мутацией T315I
• Проходил химиотерапию или лучевую терапию в течение 4 недель (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С) до включения в исследование.
• Участники, которые не выздоровели от нежелательных явлений, вызванных предшествующей противораковой терапией (т. е. имеют остаточные токсичности > 1 степени), за исключением алопеции.
• Участники, получающие любые другие следственные агенты.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, схожими по химическому или биологическому составу с асциминибом или другими агентами, использованными в исследовании.
• Болезнь сердца 3-4 класса по NYHA

• Сердечные симптомы: участники, соответствующие следующим критериям, не допускаются до получения разрешения кардиолога:

  • Неконтролируемая стенокардия в течение 3 месяцев.
  • Диагностированный или подозреваемый врожденный синдром удлиненного интервала QT.
  • Любая история клинически значимых желудочковых аритмий (таких как желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков или Torsades de pointes).
  • Удлиненный интервал QTc на электрокардиограмме перед входом (> 460 мс)

• В анамнезе серьезные нарушения свертываемости крови, не связанные с раком, в том числе, если это не подтверждено гематологом или гематоонкологом:

  • Диагностированные врожденные нарушения свертываемости крови (например, болезнь Виллебранда)
  • Приобретенное нарушение свертываемости крови, диагностированное в течение одного года (например, приобретенные антитела к фактору VIII)
• Участники с активными неконтролируемыми психическими расстройствами, включая психоз, большую депрессию и биполярные расстройства.
• Участники с когнитивными нарушениями или психическими заболеваниями/социальными ситуациями, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• В этом исследовании могут участвовать пациенты, инфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие эффективную антиретровирусную терапию с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 6 месяцев.

• Доказательства других клинически значимых неконтролируемых состояний, включая, помимо прочего:

  • Неконтролируемая и/или активная системная инфекция (вирусная, бактериальная или грибковая)
  • Хронический вирус гепатита B (HBV) или гепатит C (HCV), требующий лечения и имеющий обнаруживаемую вирусную нагрузку. Примечание: участники с серологическими доказательствами предшествующей вакцинации против ВГВ (т.е. могут участвовать отрицательный поверхностный антиген гепатита B, положительные антитела против HBs и отрицательные антитела к ядру гепатита B) или положительные антитела против HBc от внутривенных иммуноглобулинов.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку аскиминиб является ИТК BCR::ABL1 с потенциалом тератогенного или абортивного действия. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери аскиминибом, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится аскиминибом. Эти потенциальные риски могут также распространяться на другие агенты, использованные в этом исследовании.

• Исключаются участники на поздней хронической фазе (т. е. время от диагноза до лечения >12 месяцев), ускоренной (за исключением случаев, отмеченных в критериях включения 4.1) или бластной фазе. Определения фаз ХМЛ следующие:

  • Ранняя хроническая фаза: время от диагноза до терапии <12 месяцев Поздняя хроническая фаза: время от диагноза до терапии >12 месяцев
  • Бластическая фаза: наличие 30% бластов и более в периферической крови или костном мозге.

  • Ускоренная фаза ХМЛ: наличие любого из следующих признаков:

    я. Периферические или костномозговые бласты 15% и более ii. Периферические или костномозговые базофилы 20% и более iii. Тромбоцитопения <100 x 109/л, не связанная с терапией iv. Документировано экстрамедуллярное бластическое заболевание за пределами печени или селезенки.