Phase-II-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Asciminib bei Patienten mit neu diagnostizierter chronischer myeloischer Leukämie in der chronischen Phase.

Einschlusskriterien:

• Erwachsene Teilnehmer im Alter ≥18 Jahre.
• Bei den Teilnehmern muss eine Ph-positive oder BCR::ABL1-positive CML-Diagnose in der frühen chronischen Phase vorliegen (d. h. Zeit ab Diagnose ≤ 12 Monate).
• Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer, die zuvor <30 Tage lang Hydroxyharnstoff, 1 bis 2 Dosen Cytarabin und/oder einen von der FDA zugelassenen TKI erhalten haben.
• Teilnehmer mit zusätzlichen Chromosomenanomalien zum Zeitpunkt der Diagnose (frühe Erkrankung) und keinen anderen Kriterien für eine beschleunigte Phase kommen für diese Studie infrage.
• ECOG-Leistungsstatus ≤2.
• Die Teilnehmer müssen über eine ausreichende Endorganfunktion verfügen, die wie folgt definiert ist: Gesamtbilirubin ≤1,5x ULN (es sei denn, es handelt sich um eine Folge der Gilbert-Krankheit; in diesem Fall sollte es ≤2,5x sein). ULN), SGPT oder SGOT ≤3x ULN, Kreatinin-Clearance ≥30 ml/min, berechnet mit modifiziertem Cockcroft-Gault.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

• Die Auswirkungen von Asciminib auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Studienbeginn und für die Dauer der Studienteilnahme einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen. (Siehe Richtlinie zur Schwangerschaftsbeurteilung MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Dazu gehören alle weiblichen Patienten zwischen dem Einsetzen der Menstruation (bereits im Alter von 8 Jahren) und 55 Jahren, es sei denn, der Teilnehmer weist einen anwendbaren Ausschlussfaktor vor, der einer der folgenden sein kann:

  • Postmenopausal (keine Menstruation in mindestens 12 aufeinanderfolgenden Monaten).
  • Vorgeschichte einer Hysterektomie oder einer bilateralen Salpingo-Oophorektomie.
  • Eierstockversagen (follikelstimulierendes Hormon und Östradiol in den Wechseljahren, die eine Ganzbecken-Strahlentherapie erhalten haben).
  • Vorgeschichte einer bilateralen Tubenligatur oder eines anderen chirurgischen Sterilisationsverfahrens.
• Zugelassene Verhütungsmethoden sind: Hormonelle Empfängnisverhütung (d. h. Antibabypille, Injektion, Implantat, transdermales Pflaster, Vaginalring), Intrauterinpessar (IUP), Tubenligatur oder Hysterektomie, Teilnehmer/Partner nach Vasektomie, implantierbare oder injizierbare Kontrazeptiva und Kondome plus Spermizid. Es ist eine akzeptable Praxis, während der gesamten Dauer der Studie und der Auswaschphase keine sexuellen Aktivitäten auszuüben. Allerdings sind regelmäßige Abstinenz, die Rhythmusmethode und die Entzugsmethode keine akzeptablen Methoden zur Empfängnisverhütung. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
• Männer, die nach diesem Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss der Asciminib-Verabreichung eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden.
• Bei Teilnehmern mit Anzeichen einer chronischen Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion muss die HBV-Viruslast unter einer supprimierenden Therapie, sofern angezeigt, nicht nachweisbar sein.
• Teilnehmer mit einer Vorgeschichte einer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion müssen behandelt und geheilt worden sein. Teilnehmer mit einer HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind teilnahmeberechtigt, wenn sie eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast haben.
• Teilnehmer mit behandelten Hirnmetastasen sind teilnahmeberechtigt, wenn die Nachuntersuchung des Gehirns nach einer auf das Zentralnervensystem (ZNS) gerichteten Therapie keine Anzeichen einer Progression zeigt.
• Teilnehmer mit einer früheren oder gleichzeitigen bösartigen Erkrankung, deren natürliche Vorgeschichte oder Behandlung nicht das Potenzial hat, die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des Prüfplans zu beeinträchtigen, sind für diese Studie geeignet.
• Teilnehmer mit bekannten oder aktuellen Symptomen einer Herzerkrankung oder einer Behandlung mit kardiotoxischen Mitteln in der Vorgeschichte sollten eine klinische Risikobewertung der Herzfunktion anhand der Funktionsklassifikation der New York Heart Association durchführen lassen. Um an dieser Studie teilnehmen zu können, sollten die Teilnehmer der Klasse 2B oder besser angehören.

Ausschlusskriterien:

• Teilnehmer, die mehr als 30 Tage zuvor einen von der FDA zugelassenen TKI oder mehr als 2 Dosen Cytarabin erhalten haben.
• Teilnehmer mit T315I-Mutation
• Hatte innerhalb von 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor Beginn der Studie eine Chemotherapie oder Strahlentherapie.
• Teilnehmer, die sich von unerwünschten Ereignissen aufgrund einer vorherigen Krebstherapie nicht erholt haben (d. h. Resttoxizitäten > Grad 1 aufweisen), mit Ausnahme von Alopezie.
• Teilnehmer, die andere Ermittler erhalten.
• Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Asciminib oder andere in der Studie verwendete Wirkstoffe zurückzuführen sind.
• Herzerkrankung der NYHA-Herzklasse 3–4

• Herzsymptome: Teilnehmer, die die folgenden Kriterien erfüllen, sind nicht teilnahmeberechtigt, sofern sie nicht von der Kardiologie genehmigt wurden:

  • Unkontrollierte Angina pectoris innerhalb von 3 Monaten
  • Diagnostiziertes oder vermutetes angeborenes Long-QT-Syndrom
  • Jegliche Vorgeschichte klinisch bedeutsamer ventrikulärer Arrhythmien (wie ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern oder Torsades de pointes).
  • Verlängertes QTc-Intervall im Elektrokardiogramm vor der Aufnahme (> 460 ms)

• Vorgeschichte einer erheblichen Blutgerinnungsstörung, die nicht mit Krebs in Zusammenhang steht, einschließlich, sofern nicht von einem Hämatologen oder Hämato-Onkologen geklärt:

  • Diagnostizierte angeborene Blutungsstörungen (z. B. von-Willebrand-Krankheit)
  • Diagnose einer erworbenen Blutgerinnungsstörung innerhalb eines Jahres (z. B. erworbene Anti-Faktor-VIII-Antikörper)
• Teilnehmer mit aktiven, unkontrollierten psychiatrischen Störungen, einschließlich Psychosen, schwerer Depression und bipolaren Störungen.
• Teilnehmer mit kognitiven Beeinträchtigungen oder psychiatrischen Erkrankungen/sozialen Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Für diese Studie sind mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) infizierte Patienten unter wirksamer antiretroviraler Therapie mit nicht nachweisbarer Viruslast innerhalb von 6 Monaten geeignet.

• Hinweise auf andere klinisch bedeutsame unkontrollierte Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • Unkontrollierte und/oder aktive systemische Infektion (viral, bakteriell oder pilzlich)
  • Chronisches Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis C (HCV), das eine Behandlung erfordert und eine nachweisbare Viruslast aufweist. Hinweis: Teilnehmer mit serologischem Nachweis einer vorherigen Impfung gegen HBV (d. h. (Hepatitis-B-Oberflächenantigen-negativ, Anti-HBs-Antikörper-positiv und Anti-Hepatitis-B-Core-Antikörper-negativ) oder positiver Anti-HBc-Antikörper aus intravenösen Immunglobulinen können teilnehmen.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Asciminib ein BCR::ABL1-TKI mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist. Da nach der Behandlung der Mutter mit Asciminib ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit Asciminib behandelt wird. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten.

• Teilnehmer in der späten chronischen Phase (d. h. Zeit von der Diagnose bis zur Behandlung > 12 Monate), der akzelerierten Phase (außer wie in Einschlusskriterien 4.1 angegeben) oder der Explosionsphase sind ausgeschlossen. Die Definitionen der CML-Phasen lauten wie folgt:

  • Frühe chronische Phase: Zeit von der Diagnose bis zur Therapie ≤12 Monate. Späte chronische Phase: Zeit von der Diagnose bis zur Therapie >12 Monate
  • Blastenphase: Vorhandensein von 30 % oder mehr Blasten im peripheren Blut oder Knochenmark

  • CML in der beschleunigten Phase: Vorhandensein eines der folgenden Merkmale:

    ich. 15 % oder mehr periphere oder Knochenmarksblasten ii. 20 % oder mehr periphere oder Markbasophile iii. Thrombozytopenie <100 x 109/l ohne Bezug zur Therapie iv. Dokumentierte extramedulläre Blastenerkrankung außerhalb der Leber oder Milz.