Finerenone a renální oxidační stres

U pacientů s chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním a diabetes mellitus vysoce převládají netradiční rizikové faktory, jako je oxidační stres a zánět. Diabetes mellitus, který je zpočátku považován za metabolickou poruchu, rychle přechází v převážně cévní onemocnění. Hyperglykémie upreguluje markery chronického zánětu a přispívá ke zvýšené tvorbě reaktivních forem kyslíku, které v konečném důsledku způsobují vaskulární dysfunkci. Endoteliální dysfunkce se vyskytuje časně v procesu vaskulárního poškození. Jedním z potenciálních mechanismů přispívajících k endoteliální dysfunkci u diabetických pacientů je inaktivace oxidu dusnatého volnými radikály odvozenými od kyslíku. Podobně byla na zvířecích modelech diabetes mellitus pozorována oxidativně zprostředkovaná degradace oxidu dusnatého pocházejícího z endotelu přispívající k abnormální vazodilataci závislé na endotelu. Podobné mechanismy jsou spojeny s časným chronickým onemocněním ledvin a jeho progresí. Studie na zvířecích modelech skutečně prokázaly, že podávání antioxidantů obnovuje normální endoteliální funkci.

U pacientů s CKD a diabetem 2. typu vedla léčba finerenonem k nižšímu riziku progrese CKD a kardiovaskulárních příhod než placebo (studie FIDELIO, FIGARO a analýza FIDELITY). Předklinické údaje ukázaly, že přínos finerenonu pro ledviny a kardiovaskulární systém byl spojen se silnými protizánětlivými a antifibrotickými účinky prostřednictvím inhibice nadměrné aktivace mineralokortikoidního receptoru. Blokáda mineralokortikoidního receptoru finerenonem může snížit produkci reaktivních forem kyslíku, pozorovaná zvýšená u diabetu již v časném stadiu, stejně jako u pacientů se zjevnou nefropatií. Neexistuje však žádná studie na lidech podporující tento mechanismus, jak může finerenon vykazovat nefroprotektivní účinky. Tato mechanická studie se pokouší podpořit tento koncept daty in vivo u pacientů.

Vitamin C je ve vodě rozpustný antioxidant schopný vychytávat volné radikály a bylo zjištěno, že obnovuje narušenou vazodilataci závislou na endotelu v rezistentních cévách předloktí u pacientů s diabetes mellitus. Již dříve jsme zkoumali úlohu oxidačního stresu v renálním oběhu u lidí měřením odezvy vitaminu C na průtok plazmy ledvinami s technikou konstantního vstupu clearance. Nejprve jsme pozorovali, že vitamin C snižuje vysokou úroveň oxidačního stresu v ledvinové vaskulatuře u kuřáků, o kterých je známo, že mají zvýšený oxidační stres. Následně jsme u pacientů s diabetem 2. typu s normální funkcí ledvin zjistili, že zvýšení průtoku plazmy ledvinami po infuzi vitaminu C je u diabetu 2. typu zesíleno, což naznačuje zvýšenou tvorbu reaktivních forem kyslíku již v časném stadiu diabetického onemocnění. Konečně jsme také zjistili, že infuze antioxidantu vitaminu C (kromě L-argininu) vyvolala výraznější zvýšení renálního průtoku plazmy u pacientů s chronickým onemocněním ledvin než u kontrolních subjektů. Všechny tyto předchozí studie nám umožnily dospět k závěru, že infuze vitaminu C je nástrojem k měření oxidačního stresu renální vaskulatury u lidí in vivo, což jasně kontrastuje s měřením biomarkerů ve vzorcích moči nebo periferní krve. Kromě toho se v našich rukou objevila infuze L-argininu, substrátu pro syntézu oxidu dusnatého, jako nástroj pro měření syntézy oxidu dusnatého v renálním oběhu, protože vazodilatační odpověď na L-arginin byla, alespoň částečně, způsobena ke zvýšené produkci a uvolňování oxidu dusnatého. Biologická dostupnost oxidu dusnatého může být tedy kromě měření albuminurie posuzována měřením změny renálního průtoku plazmy na infuzi L-argininu.

Pacienti s diabetem 2. typu jsou ideální studijní populací pro analýzu jakéhokoli vlivu intervence na oxidační stres a biologickou aktivitu oxidu dusnatého, protože hyperglykémie upreguluje markery chronického zánětu a přispívá ke zvýšení reaktivních forem kyslíku již ve stádiu prediabetu, daleko před funkcí ledvin nebo kardiovaskulárního systému. aterosklerotické procesy se stávají klinicky zjevnými. Naše údaje o pacientech s diabetem 2. typu, kteří měli normální funkci ledvin, tuto představu podporují. Účinky finerenonu na oxidační stres jsou proto v tomto raném stádiu diabetu 2. typu měřitelné. Navíc náš dosud používaný model měření oxidačního stresu (infuzí vitaminu C) a stimulované bioaktivity oxidu dusnatého (infuzí L-argininu) v renálním oběhu byl validován pro eGFR >45 ml/min/1,73 m² a naše nálezy byly konzistentně zjištěny u diabetu 2. typu i u pacientů s diagnostikovaným chronickým onemocněním ledvin.

Používáme techniku ​​konstantní vstupní clearance, která je celosvětově považována za zlatý standard pro analýzu renálních funkcí, s kyselinou para-amino-hippurovou (PAH) pro měření renálního průtoku plazmy a iohexolem (inulin a sinestrin již nejsou dostupné) pro měření rychlost glomerulární filtrace. Vyvarujeme se proto jakýchkoli nepřesností souvisejících s neúplným odběrem moči a úplným vymočením močového měchýře. Kromě toho používáme Gomezův vzorec k odhadu intraglomerulárního tlaku a aferentních a eferentních glomerulárních odporů. To je možné, pokud je Gomezův vzorec aplikován na měření u pacientů s pouze nepatrně změněnou morfologií ledvin (tj. normální funkcí ledvin). Pokud je nám známo, není k dispozici žádná podrobná analýza renální hemodynamiky, včetně intraglomerulárních rezistencí, pro finerenon u lidí. Pokles intraglomerulárního tlaku by mohl být dalším vysvětlením prospěšných nefroprotektivních účinků finerenonu. Vezměte prosím na vědomí, že tuto techniku ​​používáme v rámci několika studií a klinik (například k analýze přesné funkce ledvin u potenciálních dárců ledvin) již více než 20 let.

Infuze L-argininu umožňuje hodnocení stimulované vazodilatace závislé na oxidu dusnatém v renálním oběhu (a tím i biologické dostupnosti oxidu dusnatého) měřením změny renálního průtoku plazmy na infuzi L-argininu. Dávka L-argininu 100 mg/kg (na rozdíl od 250 a 500 mg/kg) byla shledána jako nejvhodnější dávka z důvodu absence jakýchkoli systémových hemodynamických změn a nepřítomnosti přímých osmotických účinků kterékoli aminokyseliny. zatížení (na rozdíl od 500 mg/kg). Infuze antioxidačního vitaminu C (navrch k L-argininu) nám umožňuje snížit in vivo hladinu oxidačního stresu a zvýšení RPF v důsledku infuze vitaminu je odhadem oxidačního stresu v renální vaskulatuře na počátku. Podrobnosti viz naše předchozí práce. Dosud nejsou k dispozici žádné klinické údaje ani hloubková analýza (in vivo) účinků na renální hemodynamiku po léčbě finerenonem. Údaje in-vivo podporující koncept, že finerenon zlepšuje renální hemodynamiku, oxidační stres, renální aktivitu oxidu dusnatého chybí, a naše studie se zaměřuje na odstranění této mezery ve znalostech měřením různých renálních parametrů po infuzi vitaminu C a L-argininu, což nám umožňuje vymezit úplný profil renálních účinků finerenonu. Takový přístup je nyní obzvláště důležitý, protože Evropská léková agentura (EMA) již schválila finerenon (Kerendia®) v rámci EU.

Naše hypotéza je, že tváří v tvář svému působivému nefroprotektivnímu účinku má finerenon příznivé účinky na renální hemodynamiku snížením renálního oxidačního stresu. Hlavním cílem této mechanistické, prospektivní, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, randomizované studie je prokázat účinek finerenonu na oxidační stres renální vaskulatury. Dále jsou podrobně analyzovány parametry renální hemodynamiky, jako je průtok renální plazmy, celková renální vaskulární rezistence, filtrační frakce, parametry intraglomerulární hemodynamiky atd. Nakonec je analyzována změna aktivity renálního oxidu dusnatého při léčbě finerenonem.