Финеренон и почечный окислительный стресс

Нетрадиционные факторы риска, такие как окислительный стресс и воспаление, широко распространены у пациентов с хронической болезнью почек, сердечно-сосудистыми заболеваниями и сахарным диабетом. Сахарный диабет, который вначале рассматривается как нарушение обмена веществ, быстро трансформируется в преимущественно сосудистое заболевание. Гипергликемия активирует маркеры хронического воспаления и способствует увеличению образования активных форм кислорода, что в конечном итоге приводит к сосудистой дисфункции. Эндотелиальная дисфункция возникает на ранних стадиях сосудистой недостаточности. Одним из потенциальных механизмов, способствующих эндотелиальной дисфункции у пациентов с диабетом, является инактивация оксида азота свободными радикалами кислорода. Аналогично, на животных моделях сахарного диабета наблюдалась окислительно-опосредованная деградация оксида азота, полученного из эндотелия, способствующая аномальной эндотелий-зависимой вазодилатации. Подобные механизмы связаны с ранним хроническим заболеванием почек и его прогрессированием. Действительно, исследования на животных моделях показали, что введение антиоксидантов восстанавливает нормальную функцию эндотелия.

У пациентов с ХБП и диабетом 2 типа лечение фиреноном приводило к более низким рискам прогрессирования ХБП и сердечно-сосудистых событий, чем плацебо (исследования FIDELIO, Figaro и анализ FIDELITY). Доклинические данные показали, что преимущества фиренона для почек и сердечно-сосудистой системы были связаны с мощным противовоспалительным и антифиброзным действием за счет ингибирования сверхактивации минералокортикоидных рецепторов. Блокада минералокортикоидных рецепторов фиреноном может снижать выработку активных форм кислорода, увеличение которой наблюдается при диабете уже на ранней стадии, а также у пациентов с явной нефропатией. Однако не существует исследований на людях, подтверждающих этот механизм того, как фиренон может оказывать нефропротективное действие. Это механистическое исследование пытается подтвердить эту концепцию данными in vivo у пациентов.

Витамин С является водорастворимым антиоксидантом, способным поглощать свободные радикалы и восстанавливать нарушенную эндотелий-зависимую вазодилатацию в резистентных сосудах предплечья у пациентов с сахарным диабетом. Ранее мы исследовали роль окислительного стресса в почечном кровообращении у людей, измеряя реакцию витамина С на почечный поток плазмы с помощью метода ввода постоянного клиренса. Сначала мы заметили, что витамин С снижает высокий уровень окислительного стресса в почечной сосудистой сети у курильщиков, о которых известно, что у них повышенный окислительный стресс. Впоследствии мы обнаружили у пациентов с диабетом 2 типа с нормальной функцией почек, что увеличение почечного плазмотока после инфузии витамина С усиливается при диабете 2 типа, что указывает на повышенное образование активных форм кислорода уже на ранней стадии диабетического заболевания. Наконец, мы также обнаружили, что введение антиоксиданта витамина С (помимо L-аргинина) вызывало более выраженное увеличение почечного плазменного потока у пациентов с хронической болезнью почек, чем у контрольной группы. Все эти предыдущие исследования позволили нам сделать вывод, что инфузия витамина С является инструментом для измерения окислительного стресса почечной сосудистой сети у людей in vivo, что явно контрастирует с измерением биомаркеров в образцах мочи или периферической крови. Кроме того, введение L-аргинина, субстрата для синтеза оксида азота, оказалось в наших руках как инструмент измерения синтеза оксида азота в почечном кровообращении, поскольку сосудорасширяющий ответ на L-аргинин, по крайней мере частично, был обусловлен к увеличению производства и выделения оксида азота. Таким образом, о биодоступности оксида азота можно судить путем измерения изменения почечного плазменного потока при введении L-аргинина в дополнение к измерению альбуминурии.

Пациенты с диабетом 2 типа являются идеальной исследуемой группой для анализа любого влияния вмешательства на окислительный стресс и биоактивность оксида азота, поскольку гипергликемия активирует маркеры хронического воспаления и способствует увеличению количества активных форм кислорода уже на стадии преддиабета, задолго до функции почек или сердечно-сосудистой системы. атеросклеротические процессы становятся клинически выраженными. Наши данные о пациентах с диабетом 2 типа, у которых была нормальная функция почек, подтверждают это мнение. Таким образом, влияние финренона на окислительный стресс можно измерить на этой ранней стадии диабета 2 типа. Кроме того, наша до сих пор используемая модель измерения окислительного стресса (путем инфузии витамина С) и стимулированной биоактивности оксида азота (путем инфузии L-аргинина) в почечном кровообращении была подтверждена для рСКФ > 45 мл/мин/1,73 м². и наши результаты постоянно обнаруживались при диабете 2 типа, а также у пациентов с диагностированной хронической болезнью почек.

Мы используем метод постоянного входного клиренса, считающийся во всем мире золотым стандартом для анализа функции почек, с парааминогиппуровой кислотой (ПАУ) для измерения почечного плазменного потока и иогексолом (инулин и синестрин больше не доступны) для измерения скорость клубочковой фильтрации. Поэтому мы избегаем любых неточностей, связанных с неполным забором мочи и полным опорожнением мочевого пузыря. Кроме того, мы применяем формулу Гомеса для оценки внутриклубочкового давления, а также афферентного и эфферентного клубочкового сопротивления. Это возможно, если формулу Гомеса применять к измерениям у пациентов с лишь незначительными изменениями морфологии почек (т.е. с нормальной функцией почек). Насколько нам известно, подробный анализ почечной гемодинамики, включая внутриклубочковую резистентность, для фиренона у людей невозможен. Снижение внутриклубочкового давления может быть дополнительным объяснением благоприятного нефропротективного действия фиренона. Обратите внимание, что мы использовали этот метод в рамках нескольких исследований и клиник (например, для точного анализа функции почек у потенциальных доноров почек) уже более 20 лет.

Инфузия L-аргинина позволяет оценить стимулированную оксидом азота вазодилатацию в почечном кровообращении (и, следовательно, биодоступность оксида азота) путем измерения изменения почечного плазменного потока при введении L-аргинина. Доза L-аргинина 100 мг/кг (в отличие от 250 и 500 мг/кг) оказалась наиболее подходящей дозой из-за отсутствия каких-либо системных гемодинамических изменений и отсутствия прямых осмотических эффектов какой-либо аминокислоты. нагрузка (в отличие от 500 мг/кг). Инфузия антиоксиданта витамина С (помимо L-аргинина) позволяет снизить in vivo уровень окислительного стресса, а увеличение RPF вследствие инфузии витамина является оценкой окислительного стресса в почечной сосудистой сети на исходном уровне. Подробности смотрите в нашей предыдущей работе. Клинические данные или углубленный анализ (in vivo) влияния на почечную гемодинамику после лечения фирененоном отсутствуют. Данные in-vivo, подтверждающие концепцию о том, что фиренон улучшает почечную гемодинамику, окислительный стресс и активность оксида азота в почках, отсутствуют, и наше исследование направлено на устранение этого пробела в знаниях путем измерения различных параметров почек после инфузии витамина С и L-аргинина, что позволяет нам очертить полный профиль почечных эффектов финренона. Такой подход сейчас особенно актуален, поскольку Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) уже одобрило фиренонон (Керендия®) на территории ЕС.

Наша гипотеза заключается в том, что, несмотря на впечатляющий нефропротективный эффект, финренон оказывает благотворное влияние на почечную гемодинамику за счет снижения почечного окислительного стресса. Основная цель этого механистического проспективного двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного исследования — продемонстрировать влияние фиренона на окислительный стресс почечной сосудистой сети. Кроме того, детально анализируются такие параметры почечной гемодинамики, как почечный плазмопоток, общее сосудистое сопротивление почек, фильтрационная фракция, параметры внутриклубочковой гемодинамики и т.д. Наконец, анализируется изменение активности оксида азота в почках при лечении фирененоном.