Finerenone 및 신장 산화 스트레스

산화 스트레스 및 염증과 같은 비전통적 위험 요인은 만성 신장 질환, 심혈관 질환 및 당뇨병 환자에게 매우 널리 퍼져 있습니다. 처음에는 대사 장애로 간주되었던 당뇨병은 급속히 혈관 질환으로 전환됩니다. 고혈당증은 만성 염증의 지표를 상향 조절하고 활성 산소종 생성을 증가시켜 궁극적으로 혈관 기능 장애를 유발합니다. 내피 기능 장애는 혈관 손상 과정 초기에 발생합니다. 당뇨병 환자의 내피 기능 장애에 기여하는 잠재적 메커니즘 중 하나는 산소 유래 자유 라디칼에 의한 산화질소의 불활성화입니다. 유사하게, 비정상적인 내피 의존성 혈관 확장에 기여하는 내피 유래 산화질소의 산화 매개 분해가 당뇨병의 동물 모델에서 관찰되었습니다. 유사한 메커니즘이 초기 만성 신장 질환 및 그 진행과 연관되어 있습니다. 실제로, 동물 모델 연구에 따르면 항산화제를 투여하면 정상적인 내피 기능이 회복되는 것으로 나타났습니다.

CKD 및 제2형 당뇨병 환자의 경우, 피네레논 치료는 위약보다 CKD 진행 및 심혈관 사건의 위험이 더 낮았습니다(FIDELIO, FIGARO 연구 및 FIDELITY 분석). 전임상 데이터에 따르면 피네레논의 신장 및 심혈관 혜택은 미네랄 코르티코이드 수용체의 과잉 활성화 억제를 통한 강력한 항염증 및 항섬유화 효과와 연관되어 있는 것으로 나타났습니다. 피네레논으로 미네랄코르티코이드 수용체를 차단하면 활성 산소종의 생성이 감소할 수 있으며, 이는 이미 초기 단계의 당뇨병과 명백한 신장병 환자에서 증가하는 것으로 관찰됩니다. 그러나 피네레논이 어떻게 신장 보호 효과를 발휘할 수 있는지에 대한 이 메커니즘을 뒷받침하는 인간에 대한 연구는 없습니다. 이 기계론적 연구는 환자의 생체 내 데이터를 통해 이 개념을 뒷받침하려고 시도합니다.

비타민 C는 자유 라디칼을 제거할 수 있는 수용성 항산화제이며 당뇨병 환자의 팔뚝 저항 혈관에서 손상된 내피 의존성 혈관 확장을 회복시키는 것으로 밝혀졌습니다. 우리는 이전에 일정한 청소율 입력 기술을 사용하여 신장 혈장 흐름에 대한 비타민 C의 반응을 측정하여 인간의 신장 순환에서 산화 스트레스의 역할을 조사했습니다. 우리는 비타민 C가 산화 스트레스가 증가한 것으로 알려진 흡연자의 신장 혈관계에서 높은 수준의 산화 스트레스를 감소시키는 것을 먼저 관찰했습니다. 그 후, 우리는 정상적인 신장 기능을 가진 제2형 당뇨병 환자에서 비타민 C 주입 후 신장 혈장 흐름의 증가가 제2형 당뇨병에서 증가한다는 사실을 발견했는데, 이는 이미 당뇨병 질환의 초기 단계에 활성 산소종의 형성이 증가했음을 의미합니다. 마지막으로, 우리는 L-아르기닌 외에 항산화제인 비타민 C를 주입하면 대조군에 비해 만성 신장 질환 환자의 신장 혈장 흐름이 더 뚜렷하게 증가한다는 사실도 발견했습니다. 이전의 모든 연구를 통해 우리는 비타민 C 주입이 생체 내 인간의 신장 혈관계의 산화 스트레스를 측정하는 도구라는 결론을 내릴 수 있었으며, 이는 소변이나 말초 혈액 샘플의 바이오마커 측정과 명확하게 대조됩니다. 또한 산화질소 합성을 위한 기질인 L-아르기닌 주입은 신장 순환에서 산화질소 합성을 측정하는 도구로 우리 손에 등장했습니다. 산화질소의 생산과 방출을 증가시킵니다. 따라서, 산화질소의 생체이용률은 알부민뇨 측정 외에 L-아르기닌 주입에 대한 신장 혈장 흐름의 변화를 측정함으로써 판단할 수 있습니다.

제2형 당뇨병 환자는 고혈당증이 만성 염증의 지표를 상향 조절하고 신장 기능이나 심혈관 질환 이전인 당뇨병 전단계에 이미 활성 산소종을 증가시키는 데 기여하기 때문에 산화 스트레스 및 산화질소 생체 활성에 대한 개입의 효과를 분석하는 데 이상적인 연구 집단입니다. 죽상경화증 과정은 임상적으로 명백해집니다. 정상적인 신장 기능을 가진 제2형 당뇨병 환자에 대한 우리의 데이터는 이러한 개념을 뒷받침합니다. 따라서 산화 스트레스에 대한 피네레논의 효과는 제2형 당뇨병의 초기 단계에서 측정 가능합니다. 또한, 신장 순환에서 산화 스트레스(비타민 C 주입) 및 자극된 산화질소 생체 활성(L-아르기닌 주입)을 측정하는 지금까지 사용된 모델은 eGFR >45 ml/min/1.73m²에 대해 검증되었습니다. 우리의 연구 결과는 제2형 당뇨병과 만성 신장 질환으로 진단된 환자에게서 일관되게 발견되었습니다.

우리는 신기능 분석을 위해 전 세계적으로 표준으로 간주되는 지속적인 입력 제거 기술을 사용하며, 신장 혈장 흐름 측정에는 PAH(파라아미노히푸르산)를 사용하고, 신장 혈장 흐름 측정에는 iohexol(이눌린과 시네스트린은 더 이상 사용할 수 없음)을 사용합니다. 사구체 여과율. 따라서 우리는 불완전한 소변 샘플링 및 완전한 방광 배뇨와 관련된 부정확성을 방지합니다. 또한, 우리는 Gomez 공식을 적용하여 사구체내압과 구심성 및 원심성 사구체 저항을 추정합니다. 이는 신장 형태가 약간만 변경된(즉, 정상적인 신장 기능) 환자의 측정에 Gomez 공식을 적용하는 경우 가능합니다. 우리가 아는 바로는, 인간의 피네레논에 대해 사구체내 저항을 포함한 신장 혈역학에 대한 자세한 분석이 가능하지 않습니다. 사구체내압의 감소는 피네레논의 유익한 신장 보호 효과에 대한 추가 설명이 될 수 있습니다. 우리는 20년 이상 동안 여러 연구 및 임상(예: 잠재적 신장 기증자의 정확한 신장 기능 분석)의 일부로 이 기술을 사용해 왔습니다.

L-아르기닌을 주입하면 L-아르기닌 주입에 대한 신장 혈장 흐름의 변화를 측정하여 신장 순환에서 자극된 산화질소 의존성 혈관 확장(및 그에 따른 산화질소 생체 이용률)을 평가할 수 있습니다. L-아르기닌의 100mg/kg 용량(250 및 500mg/kg과 대조적)이 가장 적합한 용량인 것으로 밝혀졌습니다. 그 이유는 전신 혈류역학적 변화가 없고 아미노산의 직접적인 삼투압 효과가 없기 때문입니다. 부하(500mg/kg과 대조). 항산화 비타민 C(L-아르기닌 위에)를 주입하면 생체 내 산화 스트레스 수준을 줄일 수 있으며, 비타민 주입으로 인한 RPF 증가는 기준선에서 신장 혈관계의 산화 스트레스에 대한 추정치입니다. 자세한 내용은 이전 작업을 참조하세요. 지금까지 피네레논 치료 후 신장 혈역학에 미치는 영향에 대한 임상 데이터나 심층 분석(생체 내)은 없습니다. 피네레논이 신장 혈류역학, 산화 스트레스, 신장 산화질소 활동을 개선한다는 개념을 뒷받침하는 생체 내 데이터와 우리 연구의 목표는 비타민 C와 L-아르기닌 주입 후 다양한 신장 매개변수를 측정하여 이러한 지식 격차를 해소하는 것입니다. Finerenone의 신장 효과에 대한 완전한 프로필을 설명합니다. 유럽의약품청(EMA)이 이미 EU 내에서 파인레논(Kerendia®)을 승인했기 때문에 이러한 접근법은 이제 특히 관련성이 높습니다.

우리의 가설은 인상적인 신장 보호 효과에도 불구하고 파인레논이 신장 산화 스트레스를 감소시켜 신장 혈역학에 유익한 효과를 발휘한다는 것입니다. 이 기계적, 전향적, 이중 맹검, 위약 대조, 무작위 연구의 주요 목표는 신장 혈관계의 산화 스트레스에 대한 피네레논의 효과를 입증하는 것입니다. 또한 신장 혈장 흐름, 총 신장 혈관 저항, 여과 분율, 사구체 내 혈류 역학 매개 변수 등과 같은 신장 혈역학 매개 변수를 자세히 분석합니다. 마지막으로, Finerenone 처리에 따른 신장 산화질소 활성의 변화를 분석합니다.