Finerenon i stres oksydacyjny nerek

Nietradycyjne czynniki ryzyka, takie jak stres oksydacyjny i stany zapalne, są bardzo powszechne u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, chorobami układu krążenia i cukrzycą. Cukrzyca, początkowo uważana za chorobę metaboliczną, szybko przekształca się w chorobę głównie naczyniową. Hiperglikemia zwiększa poziom markerów przewlekłego stanu zapalnego i przyczynia się do zwiększonego wytwarzania reaktywnych form tlenu, co ostatecznie powoduje dysfunkcję naczyń. Dysfunkcja śródbłonka pojawia się na wczesnym etapie procesu uszkodzenia naczyń. Jednym z potencjalnych mechanizmów przyczyniających się do dysfunkcji śródbłonka u chorych na cukrzycę jest inaktywacja tlenku azotu przez wolne rodniki tlenowe. Podobnie, w zwierzęcych modelach cukrzycy obserwowano oksydacyjną degradację tlenku azotu pochodzącego ze śródbłonka, przyczyniającą się do nieprawidłowego, zależnego od śródbłonka rozszerzenia naczyń. Podobne mechanizmy są związane z wczesną przewlekłą chorobą nerek i jej postępem. Rzeczywiście, badania na modelach zwierzęcych wykazały, że podawanie przeciwutleniaczy przywraca prawidłową funkcję śródbłonka.

U pacjentów z PChN i cukrzycą typu 2 leczenie finerenonem skutkowało niższym ryzykiem progresji PChN i zdarzeń sercowo-naczyniowych niż placebo (badania FIDELIO, FIGARO i analiza FIDELITY). Dane przedkliniczne wykazały, że korzystne działanie finerenonu na nerki i układ sercowo-naczyniowy wiązało się z silnym działaniem przeciwzapalnym i przeciwfibrotycznym poprzez hamowanie nadmiernej aktywacji receptora mineralokortykoidów. Blokada receptora mineralokortykoidów za pomocą finerenonu może zmniejszyć wytwarzanie reaktywnych form tlenu, które obserwuje się zwiększone u chorych na cukrzycę już we wczesnym stadium, a także u pacjentów z jawną nefropatią. Jednakże nie ma badań na ludziach potwierdzających ten mechanizm, w jaki sposób finerenon może wywierać działanie nefroprotekcyjne. W tym badaniu mechanistycznym podjęto próbę potwierdzenia tej koncepcji danymi in vivo u pacjentów.

Witamina C jest rozpuszczalnym w wodzie przeciwutleniaczem zdolnym do wychwytywania wolnych rodników i stwierdzono, że przywraca zaburzone zależne od śródbłonka rozszerzenie naczyń w naczyniach oporowych na przedramieniu u pacjentów z cukrzycą. Wcześniej badaliśmy rolę stresu oksydacyjnego w krążeniu nerkowym u ludzi, mierząc reakcję witaminy C na przepływ osocza nerkowego za pomocą techniki wprowadzania stałego klirensu. Najpierw zaobserwowaliśmy, że witamina C zmniejsza wysoki poziom stresu oksydacyjnego w układzie naczyniowym nerek u palaczy, o których wiadomo, że mają zwiększony stres oksydacyjny. Następnie odkryliśmy, że u pacjentów z cukrzycą typu 2 z prawidłową czynnością nerek wzrost przepływu nerkowego osocza po wlewie witaminy C jest zwiększony w cukrzycy typu 2, co wskazuje na zwiększone tworzenie reaktywnych form tlenu już we wczesnym stadium choroby cukrzycowej. Na koniec odkryliśmy również, że wlew przeciwutleniającej witaminy C (oprócz L-argininy) powodował wyraźniejszy wzrost przepływu osocza przez nerki u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek niż u osób kontrolnych. Wszystkie te dotychczasowe badania pozwoliły stwierdzić, że wlew witaminy C jest narzędziem do pomiaru stresu oksydacyjnego układu naczyniowego nerek u ludzi in vivo, co wyraźnie kontrastuje z pomiarem biomarkerów w próbkach moczu czy krwi obwodowej. Ponadto w naszych rękach pojawił się wlew L-argininy, substratu do syntezy tlenku azotu, jako narzędzie do pomiaru syntezy tlenku azotu w krążeniu nerkowym, ponieważ odpowiedź wazodylatacyjna na L-argininę, przynajmniej częściowo, była spowodowana do zwiększonej produkcji i uwalniania tlenku azotu. Zatem biodostępność tlenku azotu można ocenić, mierząc zmianę przepływu osocza nerkowego w postaci wlewu L-argininy, oprócz pomiaru albuminurii.

Pacjenci z cukrzycą typu 2 są idealną populacją badawczą do analizy jakiegokolwiek wpływu interwencji na stres oksydacyjny i bioaktywność tlenku azotu, ponieważ hiperglikemia zwiększa poziom markerów przewlekłego stanu zapalnego i przyczynia się do zwiększenia ilości reaktywnych form tlenu już w stadium przedcukrzycowym, na długo przed czynnością nerek lub układem sercowo-naczyniowym. procesy miażdżycowe stają się klinicznie jawne. Nasze dane dotyczące pacjentów z cukrzycą typu 2 i prawidłową czynnością nerek potwierdzają tę tezę. Dlatego też wpływ finerenonu na stres oksydacyjny można zmierzyć już na wczesnym etapie cukrzycy typu 2. Co więcej, nasz dotychczasowy model pomiaru stresu oksydacyjnego (poprzez wlew witaminy C) i stymulowanej bioaktywności tlenku azotu (poprzez wlew L-argininy) w krążeniu nerkowym został zweryfikowany dla eGFR >45 ml/min/1,73m² a nasze ustalenia konsekwentnie stwierdzano w przypadku cukrzycy typu 2, a także u pacjentów ze zdiagnozowaną przewlekłą chorobą nerek.

Stosujemy technikę stałego klirensu wejściowego, uważaną na całym świecie za złoty standard w analizie czynności nerek, z kwasem paraamino-hipurowym (WWA) do pomiaru przepływu osocza nerkowego i joheksolem (inulina i sinestryna nie są już dostępne) do pomiaru współczynnik filtracji kłębuszkowej. W związku z tym unikamy wszelkich niedokładności związanych z niepełną próbką moczu i całkowitym opróżnieniem pęcherza. Dodatkowo stosujemy wzór Gomeza do oceny ciśnienia wewnątrzkłębuszkowego oraz oporu kłębuszkowego doprowadzającego i odprowadzającego. Jest to możliwe, jeśli wzór Gomeza zastosuje się do pomiarów u pacjentów z jedynie nieznacznie zmienioną morfologią nerek (tj. prawidłową czynnością nerek). Według naszej wiedzy nie są dostępne żadne szczegółowe analizy hemodynamiki nerek, w tym oporności wewnątrzkłębuszkowej, dla finerenonu u ludzi. Dodatkowym wyjaśnieniem korzystnego działania nefroprotekcyjnego finerenonu może być zmniejszenie ciśnienia wewnątrzkłębuszkowego. Należy pamiętać, że stosujemy tę technikę w ramach kilku badań i klinik (na przykład w celu analizy dokładnej funkcji nerek u potencjalnych dawców nerek) od ponad 20 lat.

Wlew L-argininy umożliwia ocenę stymulowanego zależnego od tlenku azotu rozszerzenia naczyń w krążeniu nerkowym (a tym samym biodostępności tlenku azotu) poprzez pomiar zmiany przepływu osocza nerkowego na wlew L-argininy. Stwierdzono, że dawka L-argininy wynosząca 100 mg/kg (w przeciwieństwie do 250 i 500 mg/kg) jest najbardziej odpowiednią dawką, ze względu na brak jakichkolwiek ogólnoustrojowych zmian hemodynamicznych oraz brak bezpośredniego działania osmotycznego któregokolwiek aminokwasu obciążenie (w przeciwieństwie do 500 mg/kg). Wlew przeciwutleniającej witaminy C (oprócz L-argininy) pozwala nam zredukować in vivo poziom stresu oksydacyjnego, a wzrost RPF w wyniku wlewu witaminy jest szacunkową wartością wyjściowego stresu oksydacyjnego w naczyniach nerkowych. Szczegóły można znaleźć w naszej poprzedniej pracy. Jak dotąd nie ma danych klinicznych ani dogłębnej analizy (in vivo) wpływu leczenia finerenonem na hemodynamikę nerek. Brakuje danych in vivo potwierdzających tezę, że finerenon poprawia hemodynamikę nerek, stres oksydacyjny i aktywność tlenku azotu w nerkach, a nasze badanie ma na celu wypełnienie tej luki w wiedzy poprzez pomiar różnych parametrów nerek po wlewie witaminy C i L-argininy, umożliwiając w ten sposób nakreślić pełny profil działania finerenonu na nerki. Takie podejście jest obecnie szczególnie istotne, ponieważ Europejska Agencja Leków (EMA) zatwierdziła już finerenon (Kerendia®) w UE.

Nasza hipoteza jest taka, że ​​pomimo swojego imponującego działania nefroprotekcyjnego, finerenon wywiera korzystny wpływ na hemodynamikę nerek poprzez zmniejszenie stresu oksydacyjnego nerek. Głównym celem tego mechanistycznego, prospektywnego, podwójnie ślepego, randomizowanego badania kontrolowanego placebo jest wykazanie wpływu finerenonu na stres oksydacyjny naczyń nerkowych. Ponadto szczegółowo analizowane są parametry hemodynamiki nerek, takie jak przepływ osocza przez nerki, całkowity opór naczyniowy nerek, frakcja filtracyjna, parametry hemodynamiki wewnątrzkłębuszkowej itp. Na koniec analizowano zmianę aktywności tlenku azotu w nerkach po leczeniu finerenonem.