Finerénone et stress oxydatif rénal

Les facteurs de risque non traditionnels tels que le stress oxydatif et l’inflammation sont très répandus chez les patients atteints d’insuffisance rénale chronique, de maladies cardiovasculaires et de diabète sucré. Le diabète sucré, considéré au départ comme un trouble métabolique, se transforme rapidement en une maladie à prédominance vasculaire. L’hyperglycémie régule positivement les marqueurs de l’inflammation chronique et contribue à la génération accrue d’espèces réactives de l’oxygène, qui finissent par provoquer un dysfonctionnement vasculaire. Le dysfonctionnement endothélial survient au début du processus d’atteinte vasculaire. L'un des mécanismes potentiels contribuant au dysfonctionnement endothélial chez les patients diabétiques est l'inactivation de l'oxyde nitrique par les radicaux libres dérivés de l'oxygène. De même, une dégradation par l’oxydation de l’oxyde nitrique dérivé de l’endothélium contribuant à une vasodilatation anormale dépendante de l’endothélium a été observée dans des modèles animaux de diabète sucré. Des mécanismes similaires sont associés à la maladie rénale chronique précoce et à sa progression. En effet, des études sur des modèles animaux ont démontré que l’administration d’antioxydants rétablit une fonction endothéliale normale.

Chez les patients atteints d'IRC et de diabète de type 2, le traitement par la finerénone a entraîné des risques plus faibles de progression de l'IRC et d'événements cardiovasculaires que le placebo (études FIDELIO, FIGARO et analyse FIDELITY). Les données précliniques ont montré que les bienfaits rénaux et cardiovasculaires de la finerénone étaient associés à de puissants effets anti-inflammatoires et antifibrotiques grâce à l'inhibition de la suractivation du récepteur minéralocorticoïde. Le blocage du récepteur minéralocorticoïde par la finerénone peut réduire la production d'espèces réactives de l'oxygène, dont l'augmentation est observée dans le diabète dès le stade précoce ainsi que chez les patients présentant une néphropathie manifeste. Cependant, aucune étude chez l'homme ne soutient ce mécanisme par lequel la finerénone peut exercer des effets néphroprotecteurs. Cette étude mécaniste tente de soutenir ce concept avec des données in vivo chez des patients.

La vitamine C est un antioxydant hydrosoluble capable d'éliminer les radicaux libres et il a été démontré qu'elle rétablit la vasodilatation altérée dépendante de l'endothélium dans les vaisseaux de résistance de l'avant-bras des patients atteints de diabète sucré. Nous avons précédemment examiné le rôle du stress oxydatif dans la circulation rénale chez l'homme en mesurant la réponse de la vitamine C sur le flux plasmatique rénal avec une technique d'entrée à clairance constante. Nous avons d’abord observé que la vitamine C réduisait le niveau élevé de stress oxydatif dans le système vasculaire rénal chez les fumeurs connus pour avoir augmenté le stress oxydatif. Par la suite, nous avons constaté chez les patients atteints de diabète de type 2 ayant une fonction rénale normale que l'augmentation du débit plasmatique rénal après une perfusion de vitamine C est augmentée dans le diabète de type 2, ce qui indique une formation accrue d'espèces réactives de l'oxygène dès le stade précoce de la maladie diabétique. Enfin, nous avons également constaté qu’une perfusion de vitamine C antioxydante (en plus de la L-arginine) induisait une augmentation plus prononcée du débit plasmatique rénal chez les patients atteints d’insuffisance rénale chronique que chez les sujets témoins. Toutes ces études antérieures nous ont permis de conclure que la perfusion de vitamine C est un outil pour mesurer le stress oxydatif du système vasculaire rénal chez l'homme in vivo, ce qui contraste clairement avec la mesure de biomarqueurs dans les échantillons d'urine ou de sang périphérique. De plus, la perfusion de L-arginine, un substrat pour la synthèse de l'oxyde nitrique, est apparue entre nos mains comme un outil pour mesurer la synthèse de l'oxyde nitrique dans la circulation rénale, puisque la réponse vasodilatatrice à la L-arginine, au moins en partie, était due à une production et à une libération accrues d'oxyde nitrique. Ainsi, la biodisponibilité de l'oxyde nitrique peut être jugée en mesurant la modification du débit plasmatique rénal en perfusion de L-arginine en plus de mesurer l'albuminurie.

Les patients atteints de diabète de type 2 constituent une population d'étude idéale pour analyser tout effet d'une intervention sur le stress oxydatif et la bioactivité de l'oxyde nitrique, car l'hyperglycémie régule positivement les marqueurs de l'inflammation chronique et contribue à l'augmentation des espèces réactives de l'oxygène déjà au stade du prédiabète, bien avant la fonction rénale ou cardiovasculaire. les processus athéroscléreux deviennent cliniquement manifestes. Nos données chez des patients diabétiques de type 2 ayant une fonction rénale normale confortent cette notion. Les effets de la finerénone sur le stress oxydatif sont donc mesurables à ce stade précoce du diabète de type 2. De plus, notre modèle utilisé jusqu'à présent pour mesurer le stress oxydatif (par perfusion de vitamine C) et la bioactivité stimulée de l'oxyde nitrique (par perfusion de L-arginine) dans la circulation rénale a été validé pour un DFGe > 45 ml/min/1,73 m². et nos résultats ont été systématiquement retrouvés dans le diabète de type 2 ainsi que chez les patients atteints d'une maladie rénale chronique diagnostiquée.

Nous utilisons la technique de clairance d'entrée constante, considérée mondialement comme la référence pour analyser la fonction rénale, avec de l'acide para-amino-hippurique (HAP) pour la mesure du débit plasmatique rénal et de l'iohexol (l'inuline et la sinestrine ne sont plus disponibles) pour la mesure de Taux de filtration glomérulaire. Nous évitons ainsi toute imprécision liée à un prélèvement d’urine incomplet et à une miction vésicale complète. De plus, nous appliquons la formule de Gomez pour estimer la pression intraglomérulaire et les résistances glomérulaires afférentes et efférentes. Ceci est possible si la formule de Gomez est appliquée à des mesures chez des patients présentant seulement une morphologie rénale légèrement altérée (c'est-à-dire une fonction rénale normale). À notre connaissance, aucune analyse détaillée de l'hémodynamique rénale, y compris des résistances intraglomérulaires, n'est disponible pour la finerénone chez l'homme. Une diminution de la pression intraglomérulaire pourrait être une explication supplémentaire des effets néphroprotecteurs bénéfiques de la finerénone. A noter que nous utilisons cette technique dans le cadre de plusieurs études et cliniques (par exemple pour analyser la fonction rénale exacte chez des donneurs potentiels de rein) depuis plus de 20 ans.

La perfusion de L-arginine permet d'évaluer la vasodilatation stimulée dépendante de l'oxyde nitrique dans la circulation rénale (et donc la biodisponibilité de l'oxyde nitrique) en mesurant la modification du débit plasmatique rénal en perfusion de L-arginine. La dose de L-arginine à 100 mg/kg (contrairement à 250 et 500 mg/kg) s'est avérée être la dose la plus appropriée, en raison de l'absence de tout changement hémodynamique systémique et de l'absence d'effets osmotiques directs de tout acide aminé. charge (contrairement à 500 mg/kg). L'infusion de vitamine C antioxydante (en plus de la L-arginine) nous permet de réduire in vivo le niveau de stress oxydatif, et l'augmentation du RPF due à l'infusion de vitamine est une estimation du stress oxydatif dans le système vasculaire rénal au départ. Pour plus de détails, voir nos travaux précédents. Jusqu'à présent, il n'existe aucune donnée clinique ni analyse approfondie (in vivo) des effets sur l'hémodynamique rénale après un traitement par la finerénone. Les données in vivo soutenant le concept selon lequel la finerénone améliore l'hémodynamique rénale, le stress oxydatif et l'activité rénale de l'oxyde nitrique font défaut, et notre étude vise à combler ce manque de connaissances en mesurant divers paramètres rénaux après une perfusion de vitamine C et de L-arginine, nous permettant ainsi de dresser un profil complet des effets rénaux de la finerénone. Une telle approche est désormais particulièrement pertinente puisque l'Agence européenne des médicaments (EMA) a déjà approuvé la finerénone (Kerendia®) au sein de l'UE.

Notre hypothèse est que face à son effet néphroprotecteur impressionnant, la finerénone exerce des effets bénéfiques sur l'hémodynamique rénale en réduisant le stress oxydatif rénal. L'objectif principal de cette étude mécaniste, prospective, en double aveugle, contrôlée par placebo et randomisée est de démontrer l'effet de la finerénone sur le stress oxydatif du système vasculaire rénal. De plus, les paramètres de l'hémodynamique rénale tels que le débit plasmatique rénal, la résistance vasculaire rénale totale, la fraction de filtration, les paramètres de l'hémodynamique intraglomérulaire, etc. sont analysés en détail. Enfin, l'évolution de l'activité rénale de l'oxyde nitrique avec le traitement à la finerénone est analysée.