Finerenone e stress ossidativo renale

Fattori di rischio non tradizionali come lo stress ossidativo e l’infiammazione sono altamente prevalenti nei pazienti con malattia renale cronica, malattie cardiovascolari e diabete mellito. Il diabete mellito, inizialmente considerato un disturbo metabolico, si trasforma rapidamente in una malattia prevalentemente vascolare. L’iperglicemia aumenta i marcatori dell’infiammazione cronica e contribuisce ad aumentare la generazione di specie reattive dell’ossigeno, che alla fine causano disfunzione vascolare. La disfunzione endoteliale si verifica precocemente nel processo di compromissione vascolare. Uno dei potenziali meccanismi che contribuiscono alla disfunzione endoteliale nei pazienti diabetici è l’inattivazione dell’ossido nitrico da parte dei radicali liberi derivati ​​dall’ossigeno. Allo stesso modo, in modelli animali di diabete mellito è stata osservata una degradazione mediata dall'ossidazione dell'ossido nitrico derivato dall'endotelio che contribuisce ad una vasodilatazione anormale endotelio-dipendente. Meccanismi simili sono associati alla malattia renale cronica precoce e alla sua progressione. Infatti, studi su modelli animali hanno dimostrato che la somministrazione di antiossidanti ripristina la normale funzione endoteliale.

Nei pazienti con insufficienza renale cronica e diabete di tipo 2, il trattamento con finerenone ha comportato rischi inferiori di progressione dell’insufficienza renale cronica e di eventi cardiovascolari rispetto al placebo (studi FIDELIO, FIGARO e analisi FIDELITY). I dati preclinici hanno mostrato che i benefici renali e cardiovascolari del finerenone erano associati a potenti effetti antinfiammatori e antifibrotici attraverso l’inibizione dell’iperattivazione del recettore dei mineralcorticoidi. Il blocco del recettore dei mineralcorticoidi con il finerenone può ridurre la produzione di specie reattive dell'ossigeno, un aumento osservato nel diabete già in fase iniziale e nei pazienti con nefropatia conclamata. Tuttavia, non esiste alcuno studio sugli esseri umani che supporti questo meccanismo su come il finerenone possa esercitare effetti nefroprotettivi. Questo studio meccanicistico tenta di supportare questo concetto con dati in vivo nei pazienti.

La vitamina C è un antiossidante idrosolubile in grado di eliminare i radicali liberi ed è stato scoperto che ripristina la vasodilatazione endotelio-dipendente compromessa nei vasi di resistenza dell'avambraccio dei pazienti con diabete mellito. Abbiamo precedentemente esaminato il ruolo dello stress ossidativo nella circolazione renale nell'uomo misurando la risposta della vitamina C sul flusso plasmatico renale con la tecnica dell'immissione di clearance costante. Abbiamo osservato innanzitutto che la vitamina C riduceva l’alto livello di stress ossidativo nel sistema vascolare renale nei fumatori noti per avere un aumento dello stress ossidativo. Successivamente, abbiamo scoperto che nei pazienti con diabete di tipo 2 con funzione renale normale l’aumento del flusso plasmatico renale dopo l’infusione di vitamina C è aumentato nel diabete di tipo 2, indicando un aumento della formazione di specie reattive dell’ossigeno già nella fase iniziale della malattia diabetica. Infine, abbiamo anche scoperto che l’infusione dell’antiossidante vitamina C (oltre alla L-arginina) ha indotto un aumento più pronunciato del flusso plasmatico renale nei pazienti con malattia renale cronica rispetto ai soggetti di controllo. Tutti questi studi precedenti ci hanno permesso di concludere che l’infusione di vitamina C è uno strumento per misurare lo stress ossidativo del sistema vascolare renale negli esseri umani in vivo, il che contrasta chiaramente la misurazione dei biomarcatori nelle urine o nei campioni di sangue periferico. Inoltre, l’infusione di L-arginina, un substrato per la sintesi dell’ossido nitrico, è emersa nelle nostre mani come strumento per misurare la sintesi dell’ossido nitrico nella circolazione renale, poiché la risposta vasodilatatoria alla L-arginina, almeno in parte, era dovuta all’aumento della produzione e del rilascio di ossido nitrico. Pertanto, la biodisponibilità dell’ossido nitrico può essere valutata misurando la variazione del flusso plasmatico renale all’infusione di L-arginina oltre a misurare l’albuminuria.

I pazienti con diabete di tipo 2 rappresentano una popolazione di studio ideale per analizzare qualsiasi effetto di un intervento sullo stress ossidativo e sulla bioattività dell'ossido nitrico poiché l'iperglicemia aumenta i marcatori di infiammazione cronica e contribuisce ad aumentare le specie reattive dell'ossigeno già nella fase prediabete, molto prima della funzionalità renale o cardiovascolare. i processi aterosclerotici diventano clinicamente evidenti. I nostri dati in pazienti con diabete di tipo 2 che avevano una funzione renale normale supportano questa ipotesi. Gli effetti del finerenone sullo stress ossidativo sono quindi misurabili in questa fase iniziale del diabete di tipo 2. Inoltre, il nostro modello finora utilizzato per misurare lo stress ossidativo (mediante infusione di vitamina C) e la bioattività stimolata dell’ossido nitrico (mediante infusione di L-arginina) nella circolazione renale è stato validato per eGFR >45 ml/min/1,73 m² e i nostri risultati sono stati riscontrati in modo coerente nel diabete di tipo 2 e nei pazienti con diagnosi di malattia renale cronica.

Utilizziamo la tecnica della clearance in ingresso costante, considerata a livello mondiale il gold standard per l'analisi della funzionalità renale, con acido para-amino-ippurico (PAH) per la misurazione del flusso plasmatico renale e ioexolo (inulina e sinestrina non sono più disponibili) per la misurazione del flusso plasmatico renale. velocità di filtrazione glomerulare. Evitiamo quindi qualsiasi imprecisione correlata al campionamento incompleto delle urine e allo svuotamento completo della vescica. Inoltre, applichiamo la formula di Gomez per stimare la pressione intraglomerulare e le resistenze glomerulari afferenti ed efferenti. Ciò è possibile se la formula di Gomez viene applicata alle misurazioni in pazienti con solo lievi alterazioni della morfologia renale (ovvero funzione renale normale). A nostra conoscenza, non sono disponibili analisi dettagliate dell’emodinamica renale, comprese le resistenze intraglomerulari, per il finerenone nell’uomo. Una diminuzione della pressione intraglomerulare potrebbe essere un’ulteriore spiegazione dei benefici effetti nefroprotettivi del finerenone. Tieni presente che utilizziamo questa tecnica nell'ambito di numerosi studi e cliniche (ad esempio per analizzare l'esatta funzione renale in potenziali donatori di rene) da oltre 20 anni.

L’infusione di L-arginina consente la valutazione della vasodilatazione stimolata dipendente dall’ossido nitrico nella circolazione renale (e quindi della biodisponibilità dell’ossido nitrico) misurando la variazione del flusso plasmatico renale dovuto all’infusione di L-arginina. La dose di L-arginina a 100 mg/kg (a differenza di 250 e 500 mg/kg) è risultata essere la dose più adatta, a causa dell'assenza di cambiamenti emodinamici sistemici e dell'assenza di effetti osmotici diretti di qualsiasi aminoacido carico (a differenza di 500 mg/kg). L'infusione della vitamina C antiossidante (oltre alla L-arginina) ci consente di ridurre in vivo il livello di stress ossidativo e l'aumento dell'RPF dovuto all'infusione di vitamine è una stima dello stress ossidativo nel sistema vascolare renale al basale. Per i dettagli vedere il nostro lavoro precedente. Finora non esistono dati clinici né un’analisi approfondita (in vivo) degli effetti sull’emodinamica renale dopo il trattamento con finerenone. Mancano dati in vivo a sostegno del concetto che il finerenone migliora l'emodinamica renale, lo stress ossidativo e l'attività renale dell'ossido nitrico e il nostro studio mira a colmare questa lacuna di conoscenze misurando vari parametri renali dopo l'infusione di vitamina C e L-arginina, consentendoci così di delineare un profilo completo degli effetti renali del finerenone. Un simile approccio è ora particolarmente rilevante poiché l’Agenzia europea per i medicinali (EMA) ha già approvato il finerenone (Kerendia®) all’interno dell’UE.

La nostra ipotesi è che, nonostante il suo impressionante effetto nefroprotettivo, il finerenone eserciti effetti benefici sull’emodinamica renale riducendo lo stress ossidativo renale. L'obiettivo principale di questo studio meccanicistico, prospettico, in doppio cieco, controllato con placebo, randomizzato è dimostrare l'effetto del finerenone sullo stress ossidativo del sistema vascolare renale. Inoltre, vengono analizzati in dettaglio i parametri dell'emodinamica renale come il flusso plasmatico renale, la resistenza vascolare renale totale, la frazione di filtrazione, i parametri dell'emodinamica intraglomerulare ecc. Infine, viene analizzata la variazione dell'attività renale dell'ossido nitrico con il trattamento con finerenone.