Finerenona e estresse oxidativo renal

Fatores de risco não tradicionais, como estresse oxidativo e inflamação, são altamente prevalentes em pacientes com doença renal crônica, doença cardiovascular e diabetes mellitus. O diabetes mellitus, inicialmente considerado um distúrbio metabólico, rapidamente se transforma em uma doença predominantemente vascular. A hiperglicemia regula positivamente os marcadores de inflamação crônica e contribui para o aumento da geração de espécies reativas de oxigênio, que acabam por causar disfunção vascular. A disfunção endotelial ocorre precocemente no processo de comprometimento vascular. Um dos potenciais mecanismos que contribuem para a disfunção endotelial em pacientes diabéticos é a inativação do óxido nítrico pelos radicais livres derivados do oxigênio. Da mesma forma, a degradação mediada por oxidação do óxido nítrico derivado do endotélio, contribuindo para a vasodilatação anormal dependente do endotélio, foi observada em modelos animais de diabetes mellitus. Mecanismos semelhantes estão associados à doença renal crónica precoce e à sua progressão. Na verdade, estudos em modelos animais demonstraram que a administração de antioxidantes restaura a função endotelial normal.

Em pacientes com DRC e diabetes tipo 2, o tratamento com finerenona resultou em riscos menores de progressão da DRC e eventos cardiovasculares do que o placebo (estudos FIDELIO, FIGARO e análise FIDELITY). Dados pré-clínicos mostraram que os benefícios renais e cardiovasculares da finerenona foram associados a potentes efeitos antiinflamatórios e antifibróticos através da inibição da superativação do receptor mineralocorticóide. O bloqueio do receptor mineralocorticóide com finerenona pode reduzir a produção de espécies reativas de oxigênio, observadas como aumentadas no diabetes já em estágio inicial, bem como em pacientes com nefropatia evidente. No entanto, não há nenhum estudo em humanos que apoie este mecanismo sobre como a finerenona pode exercer efeitos nefroprotetores. Este estudo mecanicista tenta apoiar este conceito com dados in vivo em pacientes.

A vitamina C é um antioxidante solúvel em água capaz de eliminar radicais livres e descobriu-se que restaura a vasodilatação dependente do endotélio prejudicada nos vasos de resistência do antebraço de pacientes com diabetes mellitus. Anteriormente, examinamos o papel do estresse oxidativo na circulação renal em humanos, medindo a resposta da vitamina C no fluxo plasmático renal com técnica de entrada de depuração constante. Observamos primeiro que a vitamina C reduziu o alto nível de estresse oxidativo na vasculatura renal em fumantes conhecidos por terem aumento do estresse oxidativo. Posteriormente, descobrimos em pacientes com diabetes tipo 2 com função renal normal que o aumento do fluxo plasmático renal após a infusão de vitamina C é aumentado no diabetes tipo 2, indicando aumento da formação de espécies reativas de oxigênio já no estágio inicial da doença diabética. Finalmente, também descobrimos que a infusão do antioxidante vitamina C (em cima da L-arginina) induziu um aumento mais pronunciado no fluxo plasmático renal em pacientes com doença renal crônica do que em indivíduos controle. Todos estes estudos anteriores permitiram-nos concluir que a infusão de vitamina C é uma ferramenta para medir o stress oxidativo da vasculatura renal em humanos in vivo, o que contrasta claramente com a medição de biomarcadores na urina ou em amostras de sangue periférico. Além disso, a infusão de L-arginina, substrato para a síntese de óxido nítrico, surgiu em nossas mãos como uma ferramenta para medir a síntese de óxido nítrico na circulação renal, uma vez que a resposta vasodilatadora à L-arginina, pelo menos em parte, era devida ao aumento da produção e liberação de óxido nítrico. Assim, a biodisponibilidade do óxido nítrico pode ser avaliada medindo a alteração do fluxo plasmático renal para a infusão de L-arginina, além de medir a albuminúria.

Pacientes com diabetes tipo 2 são uma população de estudo ideal para analisar qualquer efeito de uma intervenção sobre o estresse oxidativo e a bioatividade do óxido nítrico, uma vez que a hiperglicemia regula positivamente os marcadores de inflamação crônica e contribui para o aumento de espécies reativas de oxigênio já no estágio de pré-diabetes, muito antes da função renal ou cardiovascular. os processos ateroscleróticos tornam-se clinicamente evidentes. Nossos dados em pacientes com diabetes tipo 2 com função renal normal apoiam essa ideia. Os efeitos da finerenona no estresse oxidativo são, portanto, mensuráveis ​​nesta fase inicial do diabetes tipo 2. Além disso, nosso modelo até agora utilizado para medir o estresse oxidativo (por infusão de vitamina C) e a bioatividade estimulada do óxido nítrico (por infusão de L-arginina) na circulação renal foi validado para TFGe >45 ml/min/1,73m² e nossos achados foram consistentemente encontrados no diabetes tipo 2, bem como em pacientes com doença renal crônica diagnosticada.

Utilizamos a técnica de depuração constante de entrada, considerada mundialmente como padrão ouro para análise da função renal, com ácido para-amino-hipúrico (PAH) para medição do fluxo plasmático renal e iohexol (inulina e sinestrina não estão mais disponíveis) para medição de Taxa de filtração glomerular. Portanto, evitamos qualquer imprecisão relacionada à amostragem incompleta de urina e à micção completa da bexiga. Além disso, aplicamos a fórmula de Gomez para estimar a pressão intraglomerular e as resistências glomerulares aferentes e eferentes. Isto é possível se a fórmula de Gomez for aplicada a medições em pacientes com apenas pequenas alterações na morfologia renal (ou seja, função renal normal). Até onde sabemos, nenhuma análise detalhada da hemodinâmica renal, incluindo resistências intraglomerulares, está disponível para a finerenona em humanos. Uma diminuição da pressão intraglomerular poderia ser uma explicação adicional dos efeitos nefroprotetores benéficos da finerenona. Observe que usamos essa técnica como parte de vários estudos e clínicas (por exemplo, para analisar a função renal exata em potenciais doadores de rim) há mais de 20 anos.

A infusão de L-arginina permite a avaliação da vasodilatação estimulada dependente do óxido nítrico na circulação renal (e, portanto, da biodisponibilidade do óxido nítrico) medindo a alteração do fluxo plasmático renal para a infusão de L-arginina. A dose de L-arginina de 100 mg/kg (em contraste com 250 e 500 mg/kg) foi considerada a dose mais adequada, devido à ausência de quaisquer alterações hemodinâmicas sistêmicas e à ausência de efeitos osmóticos diretos de qualquer aminoácido. carga (em contraste com 500 mg/kg). A infusão do antioxidante vitamina C (em cima da L-arginina) permite reduzir in vivo o nível de estresse oxidativo, e o aumento do FPR devido à infusão de vitamina é uma estimativa do estresse oxidativo na vasculatura renal no início do estudo. Para detalhes veja nosso trabalho anterior. Até o momento, não existem dados clínicos ou análise aprofundada (in vivo) dos efeitos na hemodinâmica renal após tratamento com finerenona. Faltam dados in-vivo que apoiam o conceito de que a finerenona melhora a hemodinâmica renal, o estresse oxidativo e a atividade renal do óxido nítrico, e nosso estudo visa preencher essa lacuna de conhecimento medindo vários parâmetros renais após a infusão de vitamina C e L-arginina, permitindo-nos assim delinear um perfil completo dos efeitos renais da finerenona. Tal abordagem é agora particularmente relevante, uma vez que a Agência Europeia de Medicamentos (EMA) já aprovou a finerenona (Kerendia®) na UE.

Nossa hipótese é que diante de seu impressionante efeito nefroprotetor a finerenona exerce efeitos benéficos na hemodinâmica renal ao reduzir o estresse oxidativo renal. O principal objetivo deste estudo mecanístico, prospectivo, duplo-cego, controlado por placebo e randomizado é demonstrar o efeito da finerenona no estresse oxidativo da vasculatura renal. Além disso, parâmetros da hemodinâmica renal como fluxo plasmático renal, resistência vascular renal total, fração de filtração, parâmetros da hemodinâmica intraglomerular, etc., são analisados ​​detalhadamente. Finalmente, é analisada a alteração na atividade renal do óxido nítrico com o tratamento com finerenona.