Finerenon og renal oxidativ stress

Ikke-traditionelle risikofaktorer såsom oxidativt stress og inflammation er meget udbredt hos patienter med kronisk nyresygdom, hjerte-kar-sygdomme og diabetes mellitus. Diabetes mellitus, som i begyndelsen betragtes som en stofskiftesygdom, omdannes hurtigt til en overvejende vaskulær sygdom. Hyperglykæmi opregulerer markører for kronisk inflammation og bidrager til øget generering af reaktive iltarter, som i sidste ende forårsager vaskulær dysfunktion. Endotel dysfunktion opstår tidligt i processen med vaskulær svækkelse. En af de potentielle mekanismer, der bidrager til endothelial dysfunktion hos diabetespatienter, er inaktivering af nitrogenoxid af oxygen-afledte frie radikaler. Tilsvarende er oxidativt medieret nedbrydning af endotel-afledt nitrogenoxid, der bidrager til unormal endotelafhængig vasodilatation, blevet observeret i dyremodeller af diabetes mellitus. Lignende mekanismer er forbundet med tidlig kronisk nyresygdom og dens progression. Faktisk har undersøgelser i dyremodeller vist, at administration af antioxidanter genopretter normal endotelfunktion.

Hos patienter med CKD og type 2-diabetes resulterede behandling med finerenon i lavere risiko for CKD-progression og kardiovaskulære hændelser end placebo (FIDELIO, FIGARO-undersøgelser og FIDELITY-analyse). Prækliniske data viste, at finerenons nyre- og kardiovaskulære fordele var forbundet med potente antiinflammatoriske og antifibrotiske virkninger gennem hæmning af overaktivering af mineralocorticoid-receptoren. Blokering af mineralocorticoid-receptoren med finerenon kan reducere produktionen af ​​reaktive oxygenarter, der observeres at være øget ved diabetes allerede på det tidlige stadie såvel som hos patienter med åbenlys nefropati. Der er dog ingen undersøgelse hos mennesker, der understøtter denne mekanisme, hvordan finerenon kan udøve nefroprotektive virkninger. Denne mekanistiske undersøgelse forsøger at understøtte dette koncept med in vivo-data hos patienter.

Vitamin C er en vandopløselig antioxidant, der er i stand til at opfange frie radikaler og viste sig at genoprette den svækkede endotelafhængige vasodilatation i underarmens modstandskar hos patienter med diabetes mellitus. Vi har tidligere undersøgt rollen af ​​oxidativt stress i nyrekredsløbet hos mennesker ved at måle responsen af ​​C-vitamin på renal plasmaflow med konstant clearance input teknik. Vi observerede først, at C-vitamin reducerede det høje niveau af oxidativt stress i nyrevaskulaturen hos rygere, der vides at have øget oxidativt stress. Efterfølgende fandt vi hos patienter med type 2-diabetes med normal nyrefunktion, at stigningen i nyrernes plasmaflow efter C-vitamin-infusion forstærkes ved type 2-diabetes, hvilket indikerer øget dannelse af reaktive oxygenarter allerede i det tidlige stadie af diabetisk sygdom. Endelig fandt vi også, at infusion af antioxidanten C-vitamin (på toppen af ​​L-arginin) inducerede en mere udtalt stigning i renal plasmaflow hos patienter med kronisk nyresygdom end hos kontrolpersoner. Alle disse tidligere undersøgelser gjorde det muligt for os at konkludere, at C-vitamin-infusion er et værktøj til at måle oxidativt stress af nyrevaskulaturen hos mennesker in vivo, hvilket klart kontrasterer målingen af ​​biomarkører i urinen eller perifere blodprøver. Derudover dukkede infusionen af ​​L-arginin, et substrat for nitrogenoxidsyntese, op i vores hænder som et værktøj til at måle nitrogenoxidsyntese i nyrekredsløbet, da den vasodilatatoriske respons på L-arginin, i det mindste delvist, skyldtes til øget produktion og frigivelse af nitrogenoxid. Biotilgængeligheden af ​​nitrogenoxid kan således bedømmes ved at måle ændringen af ​​renal plasmaflow til L-arginin-infusion ud over at måle albuminuri.

Patienter med type 2-diabetes er en ideel studiepopulation til at analysere enhver effekt af en intervention på oxidativt stress og nitrogenoxidbioaktivitet, da hyperglykæmi opregulerer markører for kronisk inflammation og bidrager til øgede reaktive iltarter allerede i prædiabetesstadiet, langt før nyrefunktion eller kardiovaskulær aterosklerotiske processer bliver klinisk åbenlyse. Vores data fra patienter med type 2-diabetes, som havde normal nyrefunktion, understøtter denne opfattelse. Effekter af finerenon på oxidativt stress er derfor målbare i denne tidlige fase af type 2-diabetes. Desuden er vores hidtil brugte model til måling af oxidativt stress (ved infusion af C-vitamin) og stimuleret nitrogenoxidbioaktivitet (ved L-arginin-infusion) i nyrekredsløbet blevet valideret for eGFR >45 ml/min/1,73m² og vores resultater blev konsekvent fundet i type 2-diabetes såvel som hos patienter med diagnosticeret kronisk nyresygdom.

Vi bruger konstant input-clearance-teknikken, som globalt betragtes som guldstandard til at analysere nyrefunktionen, med para-amino-hipursyre (PAH) til måling af renal plasmaflow og iohexol (inulin og sinestrin er ikke længere tilgængelige) til måling af glomerulær filtrationshastighed. Vi undgår derfor enhver unøjagtighed i forbindelse med ufuldstændig urinprøvetagning og fuldstændig blæretømning. Derudover anvender vi Gomez-formlen til at estimere intraglomerulært tryk og afferente og efferente glomerulære modstande. Dette er muligt, hvis Gomez-formlen anvendes til målinger hos patienter med kun mindre ændret nyremorfologi (dvs. normal nyrefunktion). Så vidt vi ved, er der ingen detaljeret analyse af nyrernes hæmodynamik, herunder intraglomerulære resistenser, tilgængelige for finerenon hos mennesker. Et fald i det intraglomerulære tryk kunne være en yderligere forklaring på finerenons gavnlige nefroprotektive virkninger. Bemærk venligst, at vi har brugt denne teknik som en del af adskillige undersøgelser og klinikker (for eksempel til at analysere den nøjagtige nyrefunktion hos potentielle nyredonorer) i mere end 20 år.

Infusion af L-arginin tillader vurdering af stimuleret nitrogenoxidafhængig vasodilatation i nyrekredsløbet (og derved af nitrogenoxidbiotilgængelighed) ved at måle ændringen af ​​renal plasmaflow til L-arginininfusion. Dosis af L-arginin på 100 mg/kg (i modsætning til 250 og 500 mg/kg) blev fundet at være den mest egnede dosis på grund af fraværet af systemiske hæmodynamiske ændringer og fraværet af direkte osmotiske virkninger af enhver aminosyre belastning (i modsætning til 500 mg/kg). Infusion af antioxidanten C-vitamin (på toppen af ​​L-arginin) giver os mulighed for at reducere niveauet af oxidativt stress in vivo, og stigningen i RPF på grund af vitamininfusion er et estimat af det oxidative stress i nyrevaskulaturen ved baseline. For detaljer se vores tidligere arbejde. Indtil videre er der ingen kliniske data eller en dybdegående analyse (in vivo) af virkningerne på nyrernes hæmodynamik efter behandling med finerenon. In-Vivo-data, der understøtter konceptet om, at finerenon forbedrer nyrernes hæmodynamik, oxidativt stress, renal nitrogenoxidaktivitet mangler, og vores undersøgelse sigter mod at lukke dette vidensgab ved at måle forskellige nyreparametre efter infusion af C-vitamin og L-arginin og derved give os mulighed for at afgrænse en komplet profil af finerenons nyrevirkninger. En sådan tilgang er nu især relevant, da det europæiske lægemiddelagentur (EMA) allerede har godkendt finerenon (Kerendia®) i EU.

Vores hypotese er, at i lyset af sin imponerende nefroprotektive effekt udøver finerenon en gavnlig virkning på nyrernes hæmodynamik ved at reducere nyreoxidativ stress. Hovedmålet med denne mekanistiske, prospektive, dobbeltblindede, placebokontrollerede, randomiserede undersøgelse er at demonstrere finerenons virkning på det oxidative stress i nyrevaskulaturen. Desuden analyseres parametre for nyrehæmodynamik som renal plasmaflow, total renal vaskulær modstand, filtrationsfraktion, parametre for intraglomerulær hæmodynamik osv. detaljeret. Til sidst analyseres ændringen i renal nitrogenoxidaktivitet med finerenonbehandling.