Finerenona y estrés oxidativo renal

Los factores de riesgo no tradicionales, como el estrés oxidativo y la inflamación, son muy prevalentes en pacientes con enfermedad renal crónica, enfermedad cardiovascular y diabetes mellitus. La diabetes mellitus, que al principio se consideraba un trastorno metabólico, se convierte rápidamente en una enfermedad predominantemente vascular. La hiperglucemia regula positivamente los marcadores de inflamación crónica y contribuye a una mayor generación de especies reactivas de oxígeno, que en última instancia causan disfunción vascular. La disfunción endotelial ocurre temprano en el proceso de deterioro vascular. Uno de los mecanismos potenciales que contribuyen a la disfunción endotelial en pacientes diabéticos es la inactivación del óxido nítrico por los radicales libres derivados del oxígeno. De manera similar, en modelos animales de diabetes mellitus se ha observado una degradación mediada por oxidación del óxido nítrico derivado del endotelio que contribuye a una vasodilatación anormal dependiente del endotelio. Mecanismos similares están asociados con la enfermedad renal crónica temprana y su progresión. De hecho, estudios en modelos animales han demostrado que la administración de antioxidantes restablece la función endotelial normal.

En pacientes con ERC y diabetes tipo 2, el tratamiento con finerenona resultó en menores riesgos de progresión de la ERC y eventos cardiovasculares que el placebo (estudios FIDELIO, FIGARO y análisis FIDELITY). Los datos preclínicos mostraron que los beneficios renales y cardiovasculares de la finerenona se asociaron con potentes efectos antiinflamatorios y antifibróticos mediante la inhibición de la sobreactivación del receptor de mineralocorticoides. El bloqueo del receptor de mineralocorticoides con finerenona puede reducir la producción de especies reactivas de oxígeno, que se observa aumentada en la diabetes ya en la etapa temprana, así como en pacientes con nefropatía manifiesta. Sin embargo, no hay ningún estudio en humanos que respalde este mecanismo sobre cómo la finerenona puede ejercer efectos nefroprotectores. Este estudio mecanicista intenta respaldar este concepto con datos in vivo en pacientes.

La vitamina C es un antioxidante soluble en agua capaz de eliminar los radicales libres y se descubrió que restaura la vasodilatación dependiente del endotelio alterada en los vasos de resistencia del antebrazo de pacientes con diabetes mellitus. Anteriormente examinamos el papel del estrés oxidativo en la circulación renal en humanos midiendo la respuesta de la vitamina C en el flujo de plasma renal con una técnica de entrada de aclaramiento constante. Primero observamos que la vitamina C reducía el alto nivel de estrés oxidativo en la vasculatura renal en fumadores que se sabía que tenían un mayor estrés oxidativo. Posteriormente, encontramos en pacientes con diabetes tipo 2 con función renal normal que el aumento del flujo plasmático renal después de la infusión de vitamina C aumenta en la diabetes tipo 2, lo que indica una mayor formación de especies reactivas de oxígeno ya en la etapa temprana de la enfermedad diabética. Finalmente, también encontramos que la infusión de vitamina C antioxidante (además de L-arginina) indujo un aumento más pronunciado en el flujo de plasma renal en pacientes con enfermedad renal crónica que en sujetos de control. Todos estos estudios previos nos permitieron concluir que la infusión de vitamina C es una herramienta para medir el estrés oxidativo de la vasculatura renal en humanos in vivo, lo que contrasta claramente con la medición de biomarcadores en muestras de orina o sangre periférica. Además, la infusión de L-arginina, sustrato para la síntesis de óxido nítrico, surgió en nuestras manos como una herramienta para medir la síntesis de óxido nítrico en la circulación renal, ya que la respuesta vasodilatadora a la L-arginina, al menos en parte, se debía a una mayor producción y liberación de óxido nítrico. Por tanto, la biodisponibilidad del óxido nítrico se puede juzgar midiendo el cambio del flujo plasmático renal a la infusión de L-arginina además de medir la albuminuria.

Los pacientes con diabetes tipo 2 son una población de estudio ideal para analizar cualquier efecto de una intervención sobre el estrés oxidativo y la bioactividad del óxido nítrico, ya que la hiperglucemia regula positivamente los marcadores de inflamación crónica y contribuye al aumento de las especies reactivas de oxígeno ya en la etapa de prediabetes, mucho antes que la función renal o cardiovascular. Los procesos ateroscleróticos se vuelven clínicamente manifiestos. Nuestros datos en pacientes con diabetes tipo 2 que tenían función renal normal respaldan esta idea. Por lo tanto, los efectos de la finerenona sobre el estrés oxidativo se pueden medir en esta etapa temprana de la diabetes tipo 2. Además, nuestro modelo utilizado hasta ahora para medir el estrés oxidativo (mediante infusión de vitamina C) y la bioactividad estimulada del óxido nítrico (mediante infusión de L-arginina) en la circulación renal ha sido validado para eGFR >45 ml/min/1,73 m². Y nuestros hallazgos se encontraron consistentemente en diabetes tipo 2, así como en pacientes con enfermedad renal crónica diagnosticada.

Utilizamos la técnica de aclaramiento de entrada constante, considerada globalmente como gold estándar para analizar la función renal, con ácido paraaminohipúrico (PAH) para la medición del flujo plasmático renal y iohexol (la inulina y la sinestrina ya no están disponibles) para la medición de tasa de filtración glomerular. Por lo tanto, evitamos cualquier inexactitud relacionada con un muestreo de orina incompleto y una evacuación vesical completa. Además, aplicamos la fórmula de Gómez para estimar la presión intraglomerular y las resistencias glomerulares aferentes y eferentes. Esto es posible si la fórmula de Gómez se aplica a mediciones en pacientes con una morfología renal ligeramente alterada (es decir, función renal normal). Hasta donde sabemos, no se dispone de ningún análisis detallado de la hemodinámica renal, incluidas las resistencias intraglomerulares, para la finerenona en humanos. Una disminución de la presión intraglomerular podría ser una explicación adicional de los efectos nefroprotectores beneficiosos de la finerenona. Tenga en cuenta que hemos utilizado esta técnica como parte de varios estudios y clínicas (por ejemplo, para analizar la función renal exacta en posibles donantes de riñón) desde hace más de 20 años.

La infusión de L-arginina permite evaluar la vasodilatación estimulada dependiente del óxido nítrico en la circulación renal (y, por lo tanto, la biodisponibilidad del óxido nítrico) midiendo el cambio del flujo plasmático renal a la infusión de L-arginina. Se encontró que la dosis de L-arginina de 100 mg/kg (en contraste con 250 y 500 mg/kg) era la más adecuada, debido a la ausencia de cambios hemodinámicos sistémicos y la ausencia de efectos osmóticos directos de cualquier aminoácido. carga (a diferencia de 500 mg/kg). La infusión de vitamina C antioxidante (además de L-arginina) nos permite reducir in vivo el nivel de estrés oxidativo, y el aumento del FPR debido a la infusión de vitamina es una estimación del estrés oxidativo en la vasculatura renal al inicio del estudio. Para más detalles vea nuestro trabajo anterior. Hasta el momento no existen datos clínicos ni un análisis en profundidad (in vivo) de los efectos sobre la hemodinámica renal tras el tratamiento con finerenona. Faltan datos in vivo que respalden el concepto de que la finerenona mejora la hemodinámica renal, el estrés oxidativo y la actividad del óxido nítrico renal, y nuestro estudio tiene como objetivo cerrar esta brecha de conocimiento midiendo varios parámetros renales después de la infusión de vitamina C y L-arginina, lo que nos permite delinear un perfil completo de los efectos renales de la finerenona. Este enfoque es ahora particularmente relevante dado que la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) ya ha aprobado la finerenona (Kerendia®) en la UE.

Nuestra hipótesis es que, ante su impresionante efecto nefroprotector, la finerenona ejerce efectos beneficiosos sobre la hemodinámica renal al reducir el estrés oxidativo renal. El objetivo principal de este estudio mecanicista, prospectivo, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo es demostrar el efecto de la finerenona sobre el estrés oxidativo de la vasculatura renal. Además, se analizan en detalle parámetros de la hemodinámica renal como el flujo de plasma renal, la resistencia vascular renal total, la fracción de filtración, los parámetros de la hemodinámica intraglomerular, etc. Finalmente, se analiza el cambio en la actividad del óxido nítrico renal con el tratamiento con finerenona.