Finerenoni ja munuaisten oksidatiivinen stressi

Epäperinteiset riskitekijät, kuten oksidatiivinen stressi ja tulehdus, ovat erittäin yleisiä potilailla, joilla on krooninen munuaissairaus, sydän- ja verisuonitauti sekä diabetes mellitus. Aluksi aineenvaihduntahäiriöksi pidetty diabetes mellitus muuttuu nopeasti pääosin verisuonisairaudeksi. Hyperglykemia säätelee kroonisen tulehduksen merkkiaineita ja edistää lisääntynyttä reaktiivisten happilajien muodostumista, mikä lopulta aiheuttaa verisuonten toimintahäiriöitä. Endoteelin toimintahäiriö ilmenee verisuonten vajaatoiminnan alkuvaiheessa. Yksi potentiaalisista mekanismeista, jotka vaikuttavat endoteelin toimintahäiriöön diabeettisilla potilailla, on typpioksidin inaktivoituminen hapesta peräisin olevien vapaiden radikaalien toimesta. Samoin diabeteksen eläinmalleissa on havaittu endoteelistä johdetun typpioksidin oksidatiivisesti välittämää hajoamista, joka myötävaikuttaa epänormaaliin endoteelistä riippuvaiseen vasodilataatioon. Samanlaiset mekanismit liittyvät varhaiseen krooniseen munuaissairauteen ja sen etenemiseen. Eläinmalleilla tehdyt tutkimukset ovatkin osoittaneet, että antioksidanttien antaminen palauttaa normaalin endoteelin toiminnan.

CKD- ja tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla finerenonihoito pienensi kroonisen taudin etenemisen ja sydän- ja verisuonitapahtumien riskiä kuin lumelääke (FIDELIO-, FIGARO-tutkimukset ja FIDELITY-analyysi). Prekliiniset tiedot osoittivat, että finerenonin munuais- ja sydän- ja verisuonihyödyt liittyivät voimakkaisiin anti-inflammatorisiin ja antifibroottisiin vaikutuksiin mineralokortikoidireseptorin yliaktivoitumisen estämisen kautta. Mineralokortikoidireseptorin salpaus finerenonilla voi vähentää reaktiivisten happilajien tuotantoa, jonka on havaittu lisääntyneen diabeteksessa jo varhaisessa vaiheessa sekä potilailla, joilla on ilmeinen nefropatia. Ihmisillä ei kuitenkaan ole tutkimusta, joka tukisi tätä mekanismia siitä, kuinka finerenonilla voi olla munuaisia ​​suojaavia vaikutuksia. Tämä mekanistinen tutkimus yrittää tukea tätä käsitettä potilaiden in vivo -tiedoilla.

C-vitamiini on vesiliukoinen antioksidantti, joka pystyy poistamaan vapaita radikaaleja, ja sen havaittiin palauttavan heikentynyttä endoteeliriippuvaista vasodilataatiota diabetes mellitusta sairastavien potilaiden kyynärvarren vastustussuonissa. Olemme aiemmin tutkineet oksidatiivisen stressin roolia munuaisten verenkierrossa ihmisillä mittaamalla C-vitamiinin vastetta munuaisten plasmavirtaukseen vakiopuhdistumatekniikalla. Havaitsimme ensin, että C-vitamiini vähensi korkeaa oksidatiivista stressiä munuaisten verisuoniston tupakoitsijoilla, joilla tiedettiin lisääntyneen oksidatiivisen stressin. Myöhemmin havaitsimme tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla, joilla on normaali munuaisten toiminta, että C-vitamiini-infuusion jälkeinen munuaisten plasmavirtauksen lisääntyminen voimistuu tyypin 2 diabeteksessa, mikä viittaa lisääntyneeseen reaktiivisten happilajien muodostumiseen jo diabeettisen taudin alkuvaiheessa. Lopuksi havaitsimme myös, että antioksidantti-C-vitamiinin infuusio (L-arginiinin päälle) aiheutti selvemmän lisääntymisen munuaisten plasman virtauksessa potilailla, joilla oli krooninen munuaissairaus kuin kontrollihenkilöillä. Kaikki nämä aiemmat tutkimukset antoivat meille mahdollisuuden päätellä, että C-vitamiini-infuusio on työkalu munuaisten verisuoniston oksidatiivisen stressin mittaamiseen ihmisillä in vivo, mikä eroaa selvästi biomarkkerien mittauksesta virtsassa tai ääreisverinäytteissä. Lisäksi L-arginiinin, typpioksidisynteesin substraatin, infuusio nousi käsiimme työkaluna, jolla mitataan typpioksidisynteesiä munuaisten verenkierrossa, koska verisuonia laajentava vaste L-arginiinille ainakin osittain johtui lisäämään typpioksidin tuotantoa ja vapautumista. Siten typpioksidin biologista hyötyosuutta voidaan arvioida mittaamalla munuaisten plasmavirtauksen muutos L-arginiini-infuusioon albuminuriamittauksen lisäksi.

Tyypin 2 diabetesta sairastavat potilaat ovat ihanteellinen tutkimuspopulaatio analysoimaan interventioiden vaikutuksia oksidatiiviseen stressiin ja typpioksidin bioaktiivisuuteen, koska hyperglykemia säätelee kroonisen tulehduksen merkkiaineita ja lisää reaktiivisia happilajeja jo prediabetesvaiheessa, paljon ennen munuaisten toimintaa tai sydän- ja verisuonijärjestelmää. ateroskleroottiset prosessit tulevat kliinisesti ilmeisiksi. Tietomme tyypin 2 diabetesta sairastavista potilaista, joilla oli normaali munuaisten toiminta, tukevat tätä käsitystä. Finrenonin vaikutukset oksidatiiviseen stressiin ovat siksi mitattavissa tässä tyypin 2 diabeteksen varhaisessa vaiheessa. Lisäksi tähän asti käytetty mallimme, jossa mitataan oksidatiivista stressiä (C-vitamiini-infuusiolla) ja stimuloitua typpioksidin bioaktiivisuutta (L-arginiini-infuusiolla) munuaisverenkierrossa, on validoitu eGFR:lle >45 ml/min/1,73 m². ja löydöksemme havaittiin johdonmukaisesti tyypin 2 diabeteksessa sekä potilaissa, joilla on diagnosoitu krooninen munuaissairaus.

Käytämme jatkuvan syötteen puhdistumatekniikkaa, jota pidetään maailmanlaajuisesti kultaisena standardina munuaisten toiminnan analysoinnissa, paraaminohippurihapolla (PAH) munuaisten plasman virtauksen mittaamiseen ja joheksolilla (inuliinia ja sinestriiniä ei ole enää saatavilla) munuaisten toiminnan mittaamiseen. glomerulussuodatusnopeus. Siksi vältämme epätäydelliseen virtsan näytteenottoon ja täydelliseen virtsarakon tyhjentymiseen liittyviä epätarkkuuksia. Lisäksi käytämme Gomezin kaavaa intraglomerulaarisen paineen ja afferentin ja efferentin glomerulaarisen resistenssin arvioimiseen. Tämä on mahdollista, jos Gomezin kaavaa sovelletaan mittauksiin potilailla, joiden munuaisten morfologia on vain vähän muuttunut (eli normaali munuaisten toiminta). Tietojemme mukaan ihmisen finerenonille ei ole saatavilla yksityiskohtaista analyysiä munuaisten hemodynamiikasta, mukaan lukien glomerulaariset resistenssit. Intraglomerulaarisen paineen lasku voisi olla lisäselitys finerenonin edullisista munuaisia ​​suojaavista vaikutuksista. Huomaa, että olemme käyttäneet tätä tekniikkaa osana useita tutkimuksia ja klinikoita (esimerkiksi analysoidaksemme tarkkaa munuaisten toimintaa mahdollisilla munuaisluovuttajilla) yli 20 vuoden ajan.

L-arginiinin infuusio mahdollistaa stimuloidun typpioksidista riippuvan verisuonten laajentumisen arvioinnin munuaisten verenkierrossa (ja siten typpioksidin biologisen hyötyosuuden) mittaamalla munuaisten plasmavirtauksen muutosta L-arginiiniinfuusioksi. L-arginiinin annos 100 mg/kg (toisin kuin 250 ja 500 mg/kg) todettiin sopivimmaksi annokseksi, koska siinä ei esiintynyt systeemisiä hemodynaamisia muutoksia ja millään aminohapolla ei ollut suoria osmoottisia vaikutuksia. kuormitus (toisin kuin 500 mg/kg). Antioksidantti-C-vitamiinin infuusio (L-arginiinin päälle) mahdollistaa oksidatiivisen stressin vähentämisen in vivo, ja vitamiiniinfuusion aiheuttama RPF:n kasvu on arvio munuaisten verisuoniston oksidatiivisesta stressistä lähtötilanteessa. Katso tarkemmat tiedot aiemmista töistämme. Toistaiseksi ei ole olemassa kliinisiä tietoja tai syvällistä analyysiä (in vivo) munuaisten hemodynamiikkaan kohdistuvista vaikutuksista finerenonihoidon jälkeen. In vivo -tiedot, jotka tukevat käsitystä, että finerenoni parantaa munuaisten hemodynamiikkaa, oksidatiivista stressiä ja munuaisten typpioksidiaktiivisuutta, puuttuu, ja tutkimuksemme tavoitteena on kuroa tämä tietovaje mittaamalla erilaisia ​​munuaisparametreja C-vitamiinin ja L-arginiinin infuusion jälkeen, jolloin voimme määrittelee finerenonin munuaisvaikutusten täydellisen profiilin. Tällainen lähestymistapa on nyt erityisen tärkeä, koska Euroopan lääkevirasto (EMA) on jo hyväksynyt finerenonin (Kerendia®) EU:ssa.

Hypoteesimme on, että sen vaikuttavan munuaisia ​​suojaavan vaikutuksensa vuoksi finerenonilla on hyödyllisiä vaikutuksia munuaisten hemodynamiikkaan vähentämällä munuaisten oksidatiivista stressiä. Tämän mekaanisen, prospektiivisen, kaksoissokkoutetun, lumekontrolloidun, satunnaistetun tutkimuksen päätavoitteena on osoittaa finerenonin vaikutus munuaisten verisuoniston oksidatiiviseen stressiin. Lisäksi munuaisten hemodynamiikan parametrit, kuten munuaisplasman virtaus, munuaisten verisuonten kokonaisvastus, suodatusfraktio, intraglomerulaarisen hemodynamiikan parametrit jne. analysoidaan yksityiskohtaisesti. Lopuksi analysoidaan munuaisten typpioksidiaktiivisuuden muutos finerenonikäsittelyllä.