Finerenone 和肾脏氧化应激

氧化应激和炎症等非传统危险因素在慢性肾病、心血管疾病和糖尿病患者中非常普遍。 糖尿病一开始被认为是一种代谢紊乱，但很快就会转变为主要是血管疾病。 高血糖会上调慢性炎症标志物，并导致活性氧生成增加，最终导致血管功能障碍。 内皮功能障碍发生在血管损伤过程的早期。 导致糖尿病患者内皮功能障碍的潜在机制之一是氧衍生自由基使一氧化氮失活。 类似地，在糖尿病动物模型中观察到内皮源性一氧化氮的氧化介导降解导致异常内皮依赖性血管舒张。 类似的机制与早期慢性肾病及其进展有关。 事实上，动物模型研究表明，施用抗氧化剂可以恢复正常的内皮功能。

在 CKD 和 2 型糖尿病患者中，与安慰剂相比，使用 Finerenone 治疗可降低 CKD 进展和心血管事件的风险（FIDELIO、FIGARO 研究和 FIDELITY 分析）。 临床前数据表明，finerenone 对肾脏和心血管的益处与通过抑制盐皮质激素受体过度激活而产生的有效抗炎和抗纤维化作用有关。 用 Finerenone 阻断盐皮质激素受体可能会减少活性氧的产生，在糖尿病早期以及患有明显肾病的患者中，活性氧的产生会增加。 然而，尚无人体研究支持 Finerenone 如何发挥肾保护作用的这一机制。 这项机制研究试图用患者体内数据来支持这一概念。

维生素 C 是一种水溶性抗氧化剂，能够清除自由基，被发现可以恢复糖尿病患者前臂阻力血管中受损的内皮依赖性血管舒张功能。 我们之前通过恒定清除输入技术测量维生素 C 对肾血浆流量的反应，研究了氧化应激在人体肾循环中的作用。 我们首先观察到，维生素 C 可以降低已知氧化应激增加的吸烟者肾血管系统中的高水平氧化应激。 随后，我们发现，在肾功能正常的 2 型糖尿病患者中，2 型糖尿病患者输注维生素 C 后肾血浆流量增加，这表明在糖尿病疾病的早期阶段活性氧的形成增加。 最后，我们还发现，与对照受试者相比，输注抗氧化剂维生素 C（在 L-精氨酸的基础上）可导致慢性肾病患者的肾血浆流量更显着增加。 所有这些先前的研究使我们得出结论，维生素 C 输注是一种测量人体体内肾血管氧化应激的工具，这与尿液或外周血样本中生物标志物的测量形成鲜明对比。 此外，输注 L-精氨酸（一氧化氮合成的底物）作为测量肾循环中一氧化氮合成的工具出现在我们手中，因为对 L-精氨酸的血管舒张反应至少部分是由于增加一氧化氮的产生和释放。 因此，除了测量蛋白尿之外，还可以通过测量输注L-精氨酸的肾血浆流量的变化来判断一氧化氮的生物利用度。

2 型糖尿病患者是分析干预措施对氧化应激和一氧化氮生物活性的影响的理想研究人群，因为高血糖会上调慢性炎症标志物，并导致糖尿病前期阶段的活性氧含量增加，远远早于肾功能或心血管疾病动脉粥样硬化过程在临床上变得明显。 我们对肾功能正常的 2 型糖尿病患者的数据支持了这一观点。 因此，在 2 型糖尿病的早期阶段，finerenone 对氧化应激的影响是可以测量的。 此外，我们迄今为止使用的测量肾循环中氧化应激（通过维生素 C 输注）和刺激一氧化氮生物活性（通过 L-精氨酸输注）的模型已被验证 eGFR >45 ml/min/1.73m² 我们的研究结果在 2 型糖尿病以及诊断为慢性肾病的患者中得到了一致的证实。

我们使用恒定输入清除率技术，该技术被全球视为分析肾功能的金标准，使用对氨基马尿酸 (PAH) 测量肾血浆流量，使用碘海醇（不再提供菊粉和 sinestrn）测量肾功能肾小球滤过率。 因此，我们避免与不完整的尿液采样和完全膀胱排空相关的任何不准确。 此外，我们应用戈麦斯公式来估计肾小球内压力以及传入和传出肾小球阻力。 如果将戈麦斯公式应用于肾脏形态仅有轻微改变（即肾功能正常）的患者的测量，这是可能的。 据我们所知，尚无对人类 Finerenone 的肾血流动力学（包括肾小球内阻力）的详细分析。 肾小球内压力的降低可能是 Finerenone 有益肾保护作用的另一个解释。 请注意，20 多年来，我们一直在多项研究和临床中使用该技术（例如分析潜在肾脏捐赠者的确切肾功能）。

L-精氨酸的输注允许通过测量L-精氨酸输注的肾血浆流量的变化来评估肾循环中刺激的一氧化氮依赖性血管舒张（从而评估一氧化氮的生物利用度）。 L-精氨酸的剂量为 100mg/kg（相对于 250 和 500mg/kg）被发现是最合适的剂量，因为没有任何全身血流动力学变化，也没有任何氨基酸的直接渗透作用负荷（与 500 mg/kg 相比）。 抗氧化剂维生素 C（在 L-精氨酸之上）的输注使我们能够降低体内氧化应激水平，并且维生素输注导致的 RPF 增加是对基线肾血管系统氧化应激的估计。 详细信息请参阅我们之前的工作。 迄今为止，尚无 Finerenone 治疗后对肾脏血流动力学影响的临床数据或深入分析（体内）。 缺乏支持 Finerenone 改善肾血流动力学、氧化应激、肾一氧化氮活性这一概念的体内数据，我们的研究旨在通过测量输注维生素 C 和 L-精氨酸后的各种肾脏参数来缩小这一知识差距，从而使我们能够描绘了 Finerenone 肾脏影响的完整概况。 由于欧洲药品管理局 (EMA) 已在欧盟范围内批准了 Finerenone (Kerendia®)，因此这种方法现在尤其具有相关性。

我们的假设是，面对其令人印象深刻的肾保护作用，finerenone 通过减少肾脏氧化应激对肾脏血流动力学产生有益的影响。 这项机制性、前瞻性、双盲、安慰剂对照、随机研究的主要目标是证明 Finerenone 对肾血管氧化应激的影响。 此外，还对肾血浆流量、肾总血管阻力、滤过分数、肾小球内血流动力学参数等肾血流动力学参数进行了详细分析。 最后，分析了finerenone治疗后肾一氧化氮活性的变化。