Finerenon und renaler oxidativer Stress

Nicht-traditionelle Risikofaktoren wie oxidativer Stress und Entzündungen sind bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung, Herz-Kreislauf-Erkrankung und Diabetes mellitus weit verbreitet. Diabetes mellitus, der zunächst als Stoffwechselstörung betrachtet wird, wandelt sich schnell in eine überwiegend vaskuläre Erkrankung um. Hyperglykämie reguliert die Marker chronischer Entzündungen hoch und trägt zu einer erhöhten Bildung reaktiver Sauerstoffspezies bei, die letztendlich zu Gefäßstörungen führen. Eine endotheliale Dysfunktion tritt früh im Prozess der Gefäßschädigung auf. Einer der potenziellen Mechanismen, die zur endothelialen Dysfunktion bei Diabetikern beitragen, ist die Inaktivierung von Stickoxid durch freie Radikale aus Sauerstoff. In ähnlicher Weise wurde in Tiermodellen für Diabetes mellitus ein oxidativ vermittelter Abbau von aus Endothel stammendem Stickoxid beobachtet, der zu einer abnormalen endothelabhängigen Vasodilatation beiträgt. Ähnliche Mechanismen sind mit einer frühen chronischen Nierenerkrankung und ihrem Fortschreiten verbunden. Tatsächlich haben Studien an Tiermodellen gezeigt, dass die Verabreichung von Antioxidantien die normale Endothelfunktion wiederherstellt.

Bei Patienten mit CKD und Typ-2-Diabetes führte die Behandlung mit Finerenon zu einem geringeren Risiko einer CKD-Progression und kardiovaskulärer Ereignisse als Placebo (FIDELIO-, FIGARO-Studien und FIDELITY-Analyse). Präklinische Daten zeigten, dass die Vorteile von Finerenon für die Nieren und das Herz-Kreislauf-System mit starken entzündungshemmenden und antifibrotischen Wirkungen durch Hemmung der Überaktivierung des Mineralocorticoidrezeptors verbunden waren. Die Blockade des Mineralocorticoid-Rezeptors mit Finerenon kann die Produktion reaktiver Sauerstoffspezies verringern, was bei Diabetes bereits im Frühstadium sowie bei Patienten mit offener Nephropathie beobachtet werden kann. Es gibt jedoch keine Studie am Menschen, die diesen Mechanismus unterstützt, wie Finerenon eine nephroprotektive Wirkung haben könnte. Diese mechanistische Studie versucht, dieses Konzept mit In-vivo-Daten von Patienten zu untermauern.

Vitamin C ist ein wasserlösliches Antioxidans, das freie Radikale abfangen kann und nachweislich die gestörte endothelabhängige Vasodilatation in den Widerstandsgefäßen des Unterarms von Patienten mit Diabetes mellitus wiederherstellt. Wir haben zuvor die Rolle von oxidativem Stress im Nierenkreislauf beim Menschen untersucht, indem wir die Reaktion von Vitamin C auf den Nierenplasmafluss mit der Technik der konstanten Clearance-Eingabe gemessen haben. Wir beobachteten zunächst, dass Vitamin C das hohe Maß an oxidativem Stress im Nierengefäßsystem bei Rauchern reduzierte, von denen bekannt ist, dass sie erhöhten oxidativen Stress haben. Anschließend stellten wir bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mit normaler Nierenfunktion fest, dass der Anstieg des renalen Plasmaflusses nach der Vitamin-C-Infusion bei Typ-2-Diabetes verstärkt ist, was auf eine erhöhte Bildung reaktiver Sauerstoffspezies bereits im Frühstadium der diabetischen Erkrankung hinweist. Schließlich stellten wir auch fest, dass die Infusion des Antioxidans Vitamin C (zusätzlich zu L-Arginin) bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung einen deutlicheren Anstieg des renalen Plasmaflusses hervorrief als bei Kontrollpersonen. Alle diese früheren Studien ließen den Schluss zu, dass die Vitamin-C-Infusion ein Instrument zur Messung des oxidativen Stresses des Nierengefäßsystems beim Menschen in vivo ist, was im deutlichen Gegensatz zur Messung von Biomarkern im Urin oder in peripheren Blutproben steht. Darüber hinaus erwies sich die Infusion von L-Arginin, einem Substrat für die Stickoxidsynthese, in unseren Händen als Instrument zur Messung der Stickoxidsynthese im Nierenkreislauf, da die gefäßerweiternde Reaktion auf L-Arginin zumindest teilweise darauf zurückzuführen war zu einer erhöhten Produktion und Freisetzung von Stickstoffmonoxid. Somit kann die Bioverfügbarkeit von Stickstoffmonoxid zusätzlich zur Messung der Albuminurie beurteilt werden, indem die Änderung des Nierenplasmaflusses bei der L-Arginin-Infusion gemessen wird.

Patienten mit Typ-2-Diabetes sind eine ideale Studienpopulation, um die Auswirkungen einer Intervention auf oxidativen Stress und die Stickoxid-Bioaktivität zu analysieren, da Hyperglykämie die Marker chronischer Entzündungen hochreguliert und bereits im Prädiabetesstadium, lange vor der Nierenfunktion oder dem Herz-Kreislauf-System, zu einer Zunahme reaktiver Sauerstoffspezies beiträgt Atherosklerotische Prozesse werden klinisch manifest. Unsere Daten von Patienten mit Typ-2-Diabetes und normaler Nierenfunktion stützen diese Annahme. Auswirkungen von Finerenon auf oxidativen Stress sind daher in diesem frühen Stadium von Typ-2-Diabetes messbar. Darüber hinaus wurde unser bisher verwendetes Modell zur Messung von oxidativem Stress (durch Vitamin-C-Infusion) und stimulierter Stickoxid-Bioaktivität (durch L-Arginin-Infusion) im Nierenkreislauf für eGFR >45 ml/min/1,73 m² validiert und unsere Ergebnisse wurden durchgängig sowohl bei Typ-2-Diabetes als auch bei Patienten mit diagnostizierter chronischer Nierenerkrankung gefunden.

Wir verwenden die Constant-Input-Clearance-Technik, die weltweit als Goldstandard zur Analyse der Nierenfunktion gilt, mit Para-Aminohippursäure (PAH) zur Messung des Nierenplasmaflusses und Iohexol (Inulin und Sinestrin sind nicht mehr verfügbar) zur Messung von glomeruläre Filtrationsrate. Wir vermeiden daher Ungenauigkeiten im Zusammenhang mit einer unvollständigen Urinentnahme und einer vollständigen Blasenentleerung. Darüber hinaus wenden wir die Gomez-Formel an, um den intraglomerulären Druck sowie afferente und efferente glomeruläre Widerstände abzuschätzen. Dies ist möglich, wenn die Gomez-Formel auf Messungen bei Patienten mit nur geringfügig veränderter Nierenmorphologie (d. h. normaler Nierenfunktion) angewendet wird. Unseres Wissens liegen für Finerenon beim Menschen keine detaillierten Analysen der renalen Hämodynamik, einschließlich intraglomerulärer Resistenzen, vor. Eine Senkung des intraglomerulären Drucks könnte eine zusätzliche Erklärung für die vorteilhaften nephroprotektiven Wirkungen von Finerenon sein. Bitte beachten Sie, dass wir diese Technik seit mehr als 20 Jahren im Rahmen mehrerer Studien und Kliniken (z. B. zur Analyse der genauen Nierenfunktion bei potenziellen Nierenspendern) einsetzen.

Die Infusion von L-Arginin ermöglicht die Beurteilung der stimulierten Stickoxid-abhängigen Vasodilatation im Nierenkreislauf (und damit der Stickoxid-Bioverfügbarkeit), indem die Änderung des Nierenplasmaflusses zur L-Arginin-Infusion gemessen wird. Die L-Arginin-Dosis von 100 mg/kg (im Gegensatz zu 250 und 500 mg/kg) erwies sich als die am besten geeignete Dosis, da keine systemischen hämodynamischen Veränderungen und keine direkten osmotischen Wirkungen einer Aminosäure auftreten Belastung (im Gegensatz zu 500 mg/kg). Die Infusion des Antioxidans Vitamin C (zusätzlich zu L-Arginin) ermöglicht es uns, den Grad des oxidativen Stresses in vivo zu reduzieren, und der Anstieg des RPF aufgrund der Vitamininfusion ist eine Schätzung des oxidativen Stresses im Nierengefäßsystem zu Studienbeginn. Einzelheiten finden Sie in unseren bisherigen Arbeiten. Bisher liegen keine klinischen Daten oder eine eingehende Analyse (in vivo) zu den Auswirkungen auf die renale Hämodynamik nach der Behandlung mit Finerenon vor. Es fehlen In-vivo-Daten, die das Konzept unterstützen, dass Finerenon die renale Hämodynamik, den oxidativen Stress und die renale Stickoxidaktivität verbessert. Unsere Studie zielt darauf ab, diese Wissenslücke zu schließen, indem verschiedene Nierenparameter nach der Infusion von Vitamin C und L-Arginin gemessen werden, was uns dies ermöglicht ein vollständiges Profil der renalen Wirkungen von Finerenon erstellen. Ein solcher Ansatz ist jetzt besonders relevant, da die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) Finerenon (Kerendia®) bereits in der EU zugelassen hat.

Unsere Hypothese ist, dass Finerenon trotz seiner beeindruckenden nephroprotektiven Wirkung positive Auswirkungen auf die Nierenhämodynamik hat, indem es den oxidativen Stress der Nieren reduziert. Das Hauptziel dieser mechanistischen, prospektiven, doppelblinden, placebokontrollierten, randomisierten Studie besteht darin, die Wirkung von Finerenon auf den oxidativen Stress des Nierengefäßsystems zu zeigen. Darüber hinaus werden Parameter der renalen Hämodynamik wie renaler Plasmafluss, gesamter renaler Gefäßwiderstand, Filtrationsfraktion, Parameter der intraglomerulären Hämodynamik usw. detailliert analysiert. Abschließend wird die Veränderung der renalen Stickoxidaktivität unter der Behandlung mit Finerenon analysiert.