Klinická studie k vyhodnocení účinku IBD0333 u pacientů s pokročilými zhoubnými nádory

Kritéria pro zařazení

Aby byl pacient způsobilý k účasti v této studii, musí:

1. Muž nebo žena, 18 až 80 let.
2. Pacienti s histologicky nebo cytologicky potvrzeným lokálně pokročilým/metastazujícím solidním nádorem nebo non-Hodgkinským lymfomem, kteří selhali nebo nemají žádnou standardní léčbu, nebo u kterých je standardní léčba netolerovaná.
3. Existuje alespoň jedna hodnotitelná nádorová léze ve fázi eskalace dávky a alespoň jedna měřitelná léze ve fázi expanze dávky podle RECIST 1.1 (solidní nádory) nebo Lugano 2014 (lymfomy) (nádorové léze lokalizované v oblastech předchozí radioterapie nebo jiné lokalizované Oblasti regionální léčby se obecně nepovažují za měřitelné léze, pokud léze nevykazuje definitivní progresi nebo přetrvává po 3 měsících radioterapie).
4. Mít výkonnostní stav 0 nebo 1 na úrovni ECOG (Východní kooperativní onkologická skupina).
5. Mít očekávanou délku života alespoň 3 měsíce.

6. Mít odpovídající orgánovou funkci, jak ukazují následující laboratorní hodnoty.

   1. Hematologické (bez transfuze nebo terapie hematopoetickými stimulačními faktory do 14 dnů): absolutní počet neutrofilů (ANC)≥1,5×109/l, počet krevních destiček (PLT) ≥ 90 × 109/l, hemoglobin (HGB) ≥ 90 g/l;
   2. Jaterní: celkový bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN), kromě Gilbertova syndromu; alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST)≤3,0×ULN, nebo ALT a AST ≤ 5,0 x ULN u pacientů s jaterními metastázami nebo rakovinou jater;
   3. Renální: clearance kreatininu (Ccr)≥50 ml/min (vypočteno podle Cockcroft-Gaultovy metody:);
   4. Koagulace: mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5×ULN, aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤1,5×ULN.
7. Způsobilé pacientky (muži a ženy) ve fertilním věku musí souhlasit s používáním spolehlivého antikoncepčního opatření (hormonální nebo bariérové ​​antikoncepce nebo abstinence) se svým partnerem po dobu trvání studie a nejméně 120 dnů po ukončení léčby hodnoceným přípravkem. Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů po první dávce hodnoceného přípravku.
8. Podle hodnocení zkoušejícího by pacient mohl mít prospěch z IBD0333.
9. Pacienti musí podepsat dokument informovaného souhlasu, v němž se uvádí, že rozumí zkoumané povaze navrhované léčby.

Kritéria vyloučení

1. Známá hypersenzitivní reakce (NCI-CTCAE 5.0 ≥ stupeň 3) rekombinantní proteiny nebo jakákoli pomocná látka obsažená ve formulaci léčiva nebo vehikula pro IBD0333.
2. Anamnéza 4-1BB monoklonální protilátky nebo 4-1BB-obsahující duální protilátku imunitní kostimulační molekulový agonista.

3. Anamnéza protinádorových terapií před zahájením zkoušeného přípravku (chemoterapie do 3 týdnů; radioterapie, biologická léčba, endokrinní léčba, cílená léčba, imunoterapie do 4 týdnů) a následující výjimky:

   1. nitrosomočovina nebo mitomycin C během 6 týdnů před zahájením podávání hodnoceného přípravku;
   2. Perorální fluorouracil a léky cílené na malé molekuly během 2 týdnů před zahájením léčby hodnoceným přípravkem;
   3. Čínská patentovaná léčiva do 2 týdnů před zahájením zkoušeného produktu.
4. Anamnéza zkoušeného protirakovinného léku do 4 týdnů před zahájením zkoušeného přípravku.
5. Anamnéza velkého chirurgického zákroku (kromě punkční biopsie) nebo významného traumatu během 4 týdnů před zahájením zkoušeného přípravku nebo vyžadující selektivní chirurgický zákrok během studie.
6. Anamnéza systémových kortikosteroidů (prednison >10 mg/den nebo ekvivalent) nebo imunosupresivní medikace <14 dní před zahájením léčby hodnoceným přípravkem. Steroidy pro topickou, oční, intraartikulární, intranazální a inhalační a krátkodobou profylaktickou léčbu (např. k prevenci kontrastní alergie) byly povoleny.
7. Léčba imunomodulačními látkami během 14 dnů před zahájením zkoušeného přípravku, včetně, ale bez omezení, thymidinu, interleukinu-2, interferonu atd.
8. Očkování živou atenuovanou vakcínou do 4 týdnů před zahájením zkoušeného přípravku.
9. Historie alogenní transplantace krvetvorných kmenových buněk nebo orgánů.
10. Nežádoucí účinky související s předchozí protinádorovou léčbou (kromě alopecie, periferní neurotoxicity se stupněm 2 a stabilní hypotyreózy po hormonální substituční léčbě nebo jiných toxicit posouzených zkoušejícím bez bezpečnostního rizika), které neustoupily na ≤ stupeň 1 podle běžných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky (NCI-CTCAE 5.0) nebo příslušná ustanovení kritérií pro zařazení před zahájením zkoušeného přípravku.
11. Parenchymální mozkové metastázy nebo meningeální metastázy, pokud nebyly dříve léčeny a nemají žádné známky progrese na zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) nebo počítačové tomografii (CT) po dobu nejméně 8 týdnů po léčbě a po dobu 4 týdnů před zahájením zkoušeného přípravku.
12. Důkaz aktivní infekce vyžadující intravenózní systémovou léčbu.
13. Imunodeficience v anamnéze, včetně pozitivních na protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV).
14. Aktivní infekce hepatitidy B (HBsAg pozitivní a HBV-DNA > 500 IU/ml nebo spodní hranice detekce [pouze pokud je spodní hranice vyšší než 500 IU/ml]). Aktivní hepatitida C je definována známým pozitivním výsledkem Hep C Ab a známými kvantitativními výsledky HCV RNA vyššími než spodní hranice detekce testu.
15. Má intersticiální plicní onemocnění (kromě radiografické plicní fibrózy bez hormonální terapie).

16. Závažné kardiovaskulární onemocnění v anamnéze, mimo jiné včetně:

    1. mají závažné abnormality srdečního rytmu nebo vedení, jako jsou ventrikulární arytmie vyžadující klinickou intervenci, atrioventrikulární blokáda II-III stupně atd.;
    2. Průměrný QT interval korigovaný na srdeční frekvenci podle Fridericiina vzorce (QTcF) >470 ms.
    3. Akutní koronární syndromy, městnavé srdeční selhání, disekce aorty, cévní mozková příhoda nebo jiné kardiovaskulární nebo cerebrovaskulární onemocnění ≥ 3. stupně v anamnéze během 6 měsíců před zahájením léčby hodnoceným přípravkem.
    4. Srdeční selhání třídy II, III nebo IV, jak je definováno systémem funkční klasifikace New York Heart Association (NYHA), nebo ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %, nebo strukturální onemocnění srdce s vysokým rizikem posouzené zkoušejícími;
    5. Nekontrolovatelná hypertenze.
17. Předchozí nebo současné autoimunitní onemocnění (systémový lupus erythematodes, revmatoidní artritida, vaskulitida atd.), kromě stabilního autoimunitního onemocnění štítné žlázy, diabetes I. typu, vitiligo, vyléčená atopická dermatitida u dětí a psoriáza (v posledních 2 letech a bez systémové terapie).
18. Anamnéza imunitně souvisejících nežádoucích příhod ≥3. stupně (irAE) nebo ≥2. stupně imunitně asociované myokarditidy (může být zahrnuta prodělaná imunitně asociovaná tyreoidální toxicita ≥3. stupně).
19. Zhoubný nádor v anamnéze nebo současné jiné zhoubné nádory (jiné než u nemelanomového karcinomu kůže, lokalizovaného karcinomu prostaty, karcinomu in situ [situ cervikálního karcinomu] léčeného s kurativním záměrem a bez známek onemocnění po dobu 2 let nebo déle).
20. Má nekontrolovatelnou třetí intersticiální tekutinu, která není vhodná pro zařazení (posouzeno vyšetřovatelem).
21. Má závislost na alkoholu nebo drogách.
22. Má psychiatrickou poruchu nebo špatnou komplianci.
23. Těhotné nebo kojící. Mají závažné systémové onemocnění nebo nejsou vhodní pro účast ve studii.