Un ensayo clínico para evaluar el efecto de IBD0333 en pacientes con tumores malignos avanzados

Criterios de inclusión

Para ser elegible para participar en este ensayo, el paciente debe:

1. Hombre o mujer, de 18 a 80 años.
2. Pacientes con tumor sólido localmente avanzado/metastásico confirmado histológicamente o citológicamente o linfoma no Hodgkin que han fracasado o no tienen una terapia estándar, o para quienes la terapia estándar es intolerante.
3. Hay al menos una lesión tumoral evaluable en la fase de aumento de dosis y al menos una lesión medible en la fase de expansión de dosis según RECIST 1.1 (tumores sólidos) o Lugano 2014 (linfomas) (lesiones tumorales ubicadas en áreas de radioterapia previa u otras localizadas las áreas de tratamiento regional generalmente no se consideran lesiones mensurables a menos que la lesión muestre una progresión definitiva o persista después de 3 meses de radioterapia).
4. Tener un estado funcional de 0 o 1 en el estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
5. Tener una esperanza de vida de al menos 3 meses.

6. Tener una función orgánica adecuada según lo indicado por los siguientes valores de laboratorio.

   1. Hematológico (sin transfusión ni tratamiento con factor estimulante de la hematopoyética en los 14 días siguientes): recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5×109/l, recuento de plaquetas (PLT) ≥ 90 × 109/L, hemoglobina (HGB) ≥ 90 g/L;
   2. Hepático: bilirrubina total (TBIL)≤1,5×superior límite de lo normal (LSN), excepto en el síndrome de Gilbert; alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤3,0 × LSN, o ALT y AST ≤ 5,0 × LSN en pacientes con metástasis hepáticas o cáncer de hígado;
   3. Renal: aclaramiento de creatinina (Ccr)≥50 ml/min (calculado según el método Cockcroft-Gault);
   4. Coagulación: índice internacional normalizado (INR) ≤ 1,5 × LSN, tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) ≤1,5 ​​× LSN.
7. Los pacientes elegibles (hombres y mujeres) en edad fértil deben aceptar utilizar una medida anticonceptiva confiable (anticoncepción hormonal o de barrera o abstinencia) con su pareja durante la duración del ensayo y durante al menos 120 días después de la interrupción del producto en investigación. Las pacientes mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis del producto en investigación.
8. Según la valoración del investigador, el paciente podría beneficiarse de IBD0333.
9. Los pacientes deben haber firmado un documento de consentimiento informado declarando que comprenden la naturaleza de investigación del tratamiento propuesto.

Criterio de exclusión

1. Reacción de hipersensibilidad conocida (NCI-CTCAE 5.0 ≥ grado 3) a proteínas recombinantes o cualquier excipiente contenido en la formulación del fármaco o vehículo para IBD0333.
2. Antecedentes de anticuerpo monoclonal 4-1BB o agonista de molécula coestimuladora inmune de anticuerpo dual que contiene 4-1BB.

3. Se exceptúan los antecedentes de terapias contra el cáncer antes del inicio del producto en investigación (quimioterapia dentro de las 3 semanas; radioterapia, terapia biológica, terapia endocrina, terapia dirigida, inmunoterapia dentro de las 4 semanas) y lo siguiente:

   1. Nitrosourea o mitomicina C dentro de las 6 semanas anteriores al inicio del producto en investigación;
   2. Fluorouracilo oral y medicamentos dirigidos a moléculas pequeñas dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del producto en investigación;
   3. Medicamentos patentados chinos dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del producto en investigación.
4. Historial de fármaco anticancerígeno en investigación dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del producto en investigación.
5. Antecedentes de cirugía mayor (excepto biopsia por punción) o traumatismo significativo dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del producto en investigación, o que requieran cirugía selectiva durante el ensayo.
6. Antecedentes de corticosteroides sistémicos (prednisona >10 mg/día o equivalente) o medicación inmunosupresora <14 días antes del inicio del producto en investigación. Se permitieron esteroides para tratamiento tópico, ocular, intraarticular, intranasal e inhalado y profiláctico a corto plazo (p. ej., para prevenir la alergia al contraste).
7. Tratamiento con agentes inmunomoduladores dentro de los 14 días anteriores al inicio del producto en investigación, incluidos, entre otros, timidina, interleucina-2, interferón, etc.
8. Vacunación con vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del producto en investigación.
9. Historia de trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas u órganos.
10. Los efectos adversos relacionados con el tratamiento anticancerígeno previo (excepto alopecia, neurotoxicidad periférica de grado 2 e hipotiroidismo estable después de la terapia de reemplazo hormonal u otras toxicidades consideradas por el investigador sin riesgo de seguridad) que no se han resuelto a ≤ Grado 1 según los criterios de terminología común. para eventos adversos (NCI-CTCAE 5.0) o disposiciones relevantes de los criterios de inclusión antes del inicio del producto en investigación.
11. Metástasis cerebral parenquimatosa o metástasis meníngeas a menos que hayan recibido terapias previamente y no tengan evidencia de progresión en imágenes por resonancia magnética (MRI) o tomografía computarizada (CT) durante al menos 8 semanas después del tratamiento y durante 4 semanas antes del inicio del producto en investigación.
12. Evidencia de infección activa que requiere terapia sistémica intravenosa.
13. Antecedentes de inmunodeficiencia, incluido el positivo para anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
14. Infección activa por hepatitis B (HBsAg positivo y ADN-VHB > 500 UI/mL o límite inferior de detección [solo si el límite inferior es superior a 500 UI/mL]). La hepatitis C activa se define por un resultado positivo conocido de Hep C Ab y resultados cuantitativos conocidos de ARN del VHC superiores a los límites inferiores de detección del ensayo.
15. Tiene enfermedad pulmonar intersticial (excepto la fibrosis pulmonar radiográfica sin terapia hormonal).

16. Historial de enfermedad cardiovascular grave, que incluye, entre otros:

    1. Tiene anomalías graves del ritmo cardíaco o de la conducción, como arritmias ventriculares que requieren intervención clínica, bloqueo auriculoventricular de grado II-III, etc.;
    2. El intervalo QT medio corregido por la frecuencia cardíaca mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) >470 ms.
    3. Antecedentes de síndromes coronarios agudos, insuficiencia cardíaca congestiva, disección aórtica, accidente cerebrovascular u otros problemas cardiovasculares o cerebrovasculares ≥ grado 3 dentro de los 6 meses anteriores al inicio del producto en investigación.
    4. Insuficiencia cardíaca de clase II, III o IV según lo definido por el sistema de clasificación funcional de la New York Heart Association (NYHA) o fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <50 %, o enfermedad cardíaca estructural con alto riesgo a juicio de los investigadores;
    5. Hipertensión incontrolable.
17. Enfermedades autoinmunes previas o actuales (lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, vasculitis, etc.), excepto la enfermedad tiroidea autoinmune estable, diabetes tipo I, vitíligo, dermatitis atópica curada en niños y psoriasis (en los últimos 2 años y sin enfermedades sistémicas). terapia).
18. Historial de eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario (IRAE) ≥Grado 3 o miocarditis asociada al sistema inmunitario ≥Grado 2 (se podría inscribir toxicidad tiroidea asociada al sistema inmunitario experimentado ≥grado 3).
19. Antecedentes de malignidad u otros tumores malignos actuales (que no sean cáncer de piel no melanoma, cáncer de próstata localizado, carcinoma in situ [cáncer de cuello uterino in situ] tratado con intención curativa y sin evidencia de enfermedad durante 2 años o más).
20. Tiene un tercer líquido intersticial incontrolable que no es apto para la inscripción (a juicio del investigador).
21. Tiene dependencia del alcohol o las drogas.
22. Tiene un trastorno psiquiátrico o un cumplimiento deficiente.
23. Embarazada o amamantando. Tiene una enfermedad sistémica grave o no es apto para participar en el estudio.