Studie k vyhodnocení bezpečnosti, snášenlivosti, farmakokinetiky a farmakodynamiky K-757 a K-833 u pacientů s nadváhou/obezitou s diabetem 2. typu

Kritéria pro zařazení:

1. Porozumět zkušebním postupům a souhlasit s účastí poskytnutím písemného informovaného souhlasu.
2. Být ochoten a schopen dodržovat všechny zkušební postupy a omezení, včetně dodržování studijních dietních požadavků.
3. Být na screeningové návštěvě ve věku 18 až 70 let včetně.
4. Má T2DM v souladu s pokyny American Diabetes Association (ADA) při screeningové návštěvě.
5. Je na stabilní monoterapii metforminem (celková denní dávka 1 000 až 2 000 mg/den) po dobu nejméně 3 měsíců a podle názoru zkoušejícího dobře snáší metformin. Poznámka: Přípustné jsou jak formulace metforminu s okamžitým uvolňováním (IR) tak s prodlouženým uvolňováním (XR).
6. HbA1c ≤7,5 % při screeningu.
7. Při screeningové návštěvě mít index tělesné hmotnosti (BMI) ≥25,0 a <40,0 (kg/m2).
8. Být hmotnostně stabilní (<5% odchylka) za poslední 3 měsíce podle zprávy subjektu.
9. Být nekuřák, který neužíval tabák nebo výrobky obsahující nikotin (např. nikotinové náplasti, e-cigarety, vapes) po dobu nejméně 3 měsíců před podáním počáteční dávky zkušebního léku a souhlasí s tím, že se během studie zdrží kouření tabáku nebo užívání výrobků obsahujících nikotin.
10. Vyšetřovatel na základě klinických hodnocení včetně laboratorních testů bezpečnosti, anamnézy, fyzikálního vyšetření, 12svodového EKG a měření vitálních funkcí provedených při screeningové návštěvě a před podáním úvodní dávky studie posoudí, že jste celkově v dobrém zdravotním stavu. lék.

11. Splňujte následující požadavky:

    1. Je muž, který souhlasí se vším následujícím:

       • Pokud je partnerkou netěhotná žena ve fertilním věku: Používat vhodnou metodu antikoncepce, včetně kondomu se spermicidním krémem nebo želé, od první dávky hodnoceného léku do 14 dnů po poslední dávce hodnoceného léku. Muž, který podstoupil vasektomii, musí používat kondom, ale nemusí používat spermicidní krém nebo želé.
       • Pokud je partnerka těhotná, použít kondom. Poznámka: Od požadavků na antikoncepci/kondom se upouští, pokud partner NENÍ v plodném věku (tj. je muž nebo žena, která je postmenopauzální nebo chirurgicky sterilní [post-hysterektomie, post-bilaterální ooforektomie a/nebo post-bilaterální salpingektomie ]).
       • Nedarovat sperma z první dávky studovaného léčiva do 14 dnů po poslední dávce studovaného léčiva.

       NEBO

    2. Je žena, která nemá potenciál otěhotnět, definovaná alespoň jedním z následujících kritérií:

       • Postmenopauzální (ve věku > 45 let a s minimálně 12měsíční spontánní amenoreou s hladinou screeningového sérového folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v menopauzálním rozmezí stanoveném pro laboratoř provádějící test.
       • Po hysterektomii, bilaterální ooforektomii nebo bilaterální salpingektomii na základě toho, jak si subjekt vybavuje svou anamnézu.

       NEBO

    3. Je samice s reprodukčním potenciálem a:

       • souhlasí s tím, že nebude darovat vajíčka od první dávky studovaného léčiva do 14 dnů po poslední dávce studovaného léčiva
       • souhlasí s tím, že se zdrží heterosexuálních aktivita nebo

       • souhlasí s tím, že bude používat (nebo nechá svého partnera používat) metodu kontroly porodnosti, která je vysoce účinná a má nízkou uživatelskou závislost. Přijatelné metody antikoncepce jsou:

         • Implantát obsahující pouze gestagen (např. implantát etonogestrel)
         • Nitroděložní tělísko (IUD)
         • Intrauterinní systém uvolňující hormony (IUS)
         • Oboustranná okluze vejcovodů
         • Vasektomovaný partner a Abstinence lze použít jako jedinou metodu antikoncepce, pokud je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu a pokud to místní regulační agentury a etické komise považují za přijatelné. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulace, symptotermální, postovulační metody atd.) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.

Kritéria vyloučení:

1. Zúčastnil se další intervenční výzkumné studie do 30 dnů od screeningové návštěvy. Okno bude odvozeno od data posledního postupu studie a/nebo AE souvisejícího s postupem studie v předchozí studii do Screeningové návštěvy aktuální studie. Pokud subjekt v předchozí studii dostával zkoumanou medikaci, mezi poslední dávkou zkoušeného produktu a screeningovou návštěvou muselo uplynout alespoň 5 poločasů (nebo delší, pokud to vyžadují místní předpisy).
2. Je zaměstnancem nebo nejbližším rodinným příslušníkem (např. manžel/manželka, rodič, dítě, sourozenec) sponzora nebo studijního místa.
3. Má v anamnéze mnohočetné významné a/nebo jakékoli závažné alergie (např. alergie na potraviny, léky, latex) nebo měl anafylaktickou reakci nebo významnou nesnášenlivost léků nebo potravin na předpis nebo bez předpisu.
4. Má známou přecitlivělost nebo kontraindikaci na kteroukoli složku K-757, K-833, včetně pomocných látek.
5. Má pozitivní alkoholový nebo drogový screening při screeningu nebo přijetí.
6. Má pozitivní těhotenský test.
7. Je kojící/kojící fenka.
8. Při screeningové návštěvě má ​​pozitivní výsledek testu na povrchový antigen hepatitidy B (Ag), protilátky proti viru hepatitidy C nebo protilátky proti lidské imunodeficienci (HIV). Poznámka: Subjekty s pozitivní sérologií viru hepatitidy B nebo viru hepatitidy C mohou být zapsány, pokud je kvantitativní polymerázová řetězová reakce pro virus hepatitidy B nebo ribonukleovou kyselinu viru hepatitidy C negativní.
9. Nesplňuje omezení pro přijetí/účast na studiu na studijním místě COVID-19.
10. Má horečku (>38°C)*
11. podstoupil větší operaci nebo daroval či ztratil 1 jednotku krve (přibližně 500 ml) během 4 týdnů před screeningovou návštěvou*
12. Není schopen se zdržet užívání zakázaných léků na předpis nebo volně prodejných léků včetně vitamínů, bylinných a dietních doplňků (včetně třezalky tečkované) do 7 dnů (nebo 14 dnů, pokud je lék potenciálním induktorem enzymů) nebo 5 poločasů rozpadu ( podle toho, co je delší) před první dávkou studijní medikace po dokončení účasti ve studii.
13. Povolené souběžné léky mohou zahrnovat inhibitory 3-hydroxy-3-methylglutaryl koenzymu A (HMG-CoA) reduktázy (statiny), ≤2 přípustná antihypertenziva, postmenopauzální hormonální substituční terapii (HRT) a/nebo inhibitory protonové pumpy (PPI). .
14. V předchozích 3 měsících užíval jakéhokoli agonistu receptoru GLP-1, jakýkoli inhibitor dipeptidylpeptidázy IV (DPP-4) nebo jakékoli schválené nebo zkoušené léky, o kterých je známo, že způsobují úbytek hmotnosti.
15. Má v anamnéze diabetes mellitus 1. typu (T1DM) nebo v anamnéze diabetickou ketoacidózu nebo subjekt posouzený zkoušejícím jako pravděpodobně trpící T1DM.
16. Má v anamnéze jiné specifické typy diabetu (např. genetické syndromy, sekundární cukrovka slinivky břišní, cukrovka způsobená endokrinopatií, cukrovka vyvolaná léky nebo chemikáliemi a cukrovka po transplantaci orgánů).
17. Byl léčen inzulínem nebo jinými antihyperglykemickými látkami (AHA) jinými než metformin do 4 týdnů od screeningu nebo do 12 týdnů od screeningu, pokud AHA byl thiazolidindion (např. rosiglitazon, pioglitazon).
18. Při screeningu nebo 1. den má glykémie z prstu nalačno > 270 mg/dl. Pokud je glykémie z prstu nalačno v den -1 >270 mg/dl, může být před randomizací proveden opakovaný test ráno 1. dne nalačno. Pokud je výsledek ≤270 mg/dl, může být subjekt randomizován, pokud jsou splněna všechna ostatní vstupní kritéria.
19. Má prokázané nebo anamnézu diabetických komplikací nebo významného poškození koncových orgánů, např. proliferativní retinopatii a/nebo makulární edém, eGFR Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) ≤60 ml/min, diabetickou neuropatii.
20. Jedna nebo více epizod hypoglykémie (glukóza z prstu < 60 mg/dl se symptomy odpovídajícími hypoglykémii nebo < 50 mg/dl bez ohledu na symptomy) během posledních 3 měsíců.
21. Užívá nebo předpokládá potřebu souběžného užívání léků, které jsou inhibitory glykoproteinu P (P-gp) nebo proteinu rezistence rakoviny prsu (BCRP) nebo jakékoli zakázané léky uvedené v části 10.1 od screeningu do návštěvy po studii.
22. Nadměrná konzumace alkoholu během 6 měsíců před screeningem (>14 nápojů/týden u mužů a >7 nápojů/týden u žen, kde l nápoj = 5 uncí [150 ml] vína nebo 12 uncí [360 ml] piva nebo 1,5 unce [45 ml] tvrdého alkoholu) nebo jakékoli užívání měkkých drog (jako je marihuana nebo jakékoli látky obsahující tetrahydrokanabinol (THC) nebo kanabidiol (CBD)) během 3 měsíců před screeningem, nebo tvrdé drogy (jako je kokain) během 6 měsíců před screeningem.
23. Není ochoten nebo schopen se zdržet konzumace alkoholu 7 dní před první dávkou studijního léku po dokončení účasti ve studii.
24. Trpí poruchou užívání návykových látek.
25. Měl v minulosti velkou psychotickou poruchu.
26. Má opravený QT interval podle Fridericiina vzorce (QTcF) >450 milisekund (ms) pro muže a >470 ms pro ženy při screeningu nebo přijetí.

27. Má průměrnou hodnotu pro trojitý pololežící systolický krevní tlak >160 milimetrů rtuti (mmHg) a/nebo diastolický krevní tlak (BP) >95 mmHg měřený po alespoň 10 minutách v klidu při screeningové návštěvě. Poznámka: Pokud je TK subjektu vylučující při prvním trojitém hodnocení při screeningové návštěvě, může mít 1 opakované trojité hodnocení TK při této návštěvě, po dalším odpočinku v délce alespoň 10 minut, aby se kvalifikoval do studie.

    Pokud je TK subjektu při screeningu vylučující, ale zkoušející se domnívá, že TK je pravděpodobně pod prahovými hodnotami pro vyloučení při přijetí (den -1), může být toto kritérium při přijetí přehodnoceno. Úprava dávek antihypertenziv užívaných již při screeningu je přípustná, ale není přípustné zahájení léčby novými léky. U subjektů, jejichž BP je vylučující při screeningu a při prvním hodnocení ve třech opakováních v den -1, lze trojnásobné hodnocení opakovat až dvakrát v den -1, podle potřeby.

    Triplikátní hodnocení by mělo proběhnout po odpočinku trvajícím alespoň 10 minut. Také první měření jakéhokoli hodnocení ve třech opakováních by mělo být odděleno od posledního měření v předchozím hodnocení ve třech opakováních alespoň 10 minut.

28. Má alaninaminotransferázu nebo aspartátaminotransferázu (ALT nebo AST) > 1,5násobek horní hranice normálu (ULN) nebo celkový bilirubin >1,5násobek ULN (izolovaný bilirubin >1,5 ULN je přijatelný, pokud je bilirubin frakcionován a přímý bilirubin je v laboratorním normálním rozmezí ) při promítání nebo přijetí. (Poznámka: Subjekty, které toto kritérium nesplňují při screeningu nebo při přijímání, nemohou být znovu prověřovány/přezkoušeny).
29. Má sérovou amylázu nebo lipázu > 1,2x ULN při screeningové návštěvě.
30. Má nedávnou anamnézu (během posledních 3 let) nebo současnou diagnózu některého z následujících onemocnění souvisejících s GI (gastrointestinálním): střevní obstrukce, perforace GI, poruchy GI motility, adheze, kolitida Clostridium difficile nebo jste měli nedávné nevysvětlitelné GI krvácení v 3 měsíce před screeningem.
31. Má v anamnéze pankreatitidu (akutní nebo chronickou), gastroparézu, ischemickou kolitidu, zánětlivé onemocnění střev (IBD), celiakii, syndrom dráždivého tračníku (IBS) nebo kolitidu.
32. Má v minulosti chirurgickou anamnézu bandáže žaludku nebo bariatrické operace nebo resekce střeva.
33. Má v anamnéze klinicky významné endokrinní, gastrointestinální, kardiovaskulární, hematologické, jaterní, imunologické, renální, respirační, neurologické poruchy, neoplastické nebo genitourinární abnormality nebo onemocnění.
34. Má v anamnéze jakékoli onemocnění, které by podle názoru výzkumníka studie mohlo zmást výsledky studie nebo představovat další riziko pro subjekt z důvodu jeho účasti ve studii.

poznámka* Subjekt může být zařazen, pokud je schopen se vrátit na místo do 7 dnů od počátečního screeningu a již není splněno kritérium vyloučení.