Исследование по оценке безопасности, переносимости, фармакокинетики и фармакодинамики K-757 и K-833 у пациентов с избыточной массой тела/ожирением и диабетом 2 типа

Критерии включения:

1. Ознакомьтесь с процедурами исследования и согласитесь на участие, предоставив письменное информированное согласие.
2. Будьте готовы и способны соблюдать все процедуры и ограничения исследования, включая соблюдение требований к диете исследования.
3. На момент скринингового визита быть в возрасте от 18 до 70 лет включительно.
4. Имеет СД2 в соответствии с рекомендациями Американской диабетической ассоциации (ADA) на скрининговом визите.
5. Находится на стабильной монотерапии метформином (общая суточная доза от 1000 до 2000 мг/день) в течение как минимум 3 месяцев и, по мнению исследователя, хорошо переносит метформин. Примечание. Допускаются как формы метформина с немедленным высвобождением (IR), так и пролонгированные (XR).
6. HbA1c ≤7,5% при скрининге.
7. Иметь индекс массы тела (ИМТ) ≥25,0 и <40,0 (кг/м2) на скрининговом визите.
8. Вес должен быть стабильным (отклонение <5%) в течение последних 3 месяцев согласно отчету субъекта.
9. Быть некурящим, который не употреблял табак или никотинсодержащие продукты (например, никотиновый пластырь, электронные сигареты, вейпы) в течение как минимум 3 месяцев до введения начальной дозы исследуемого препарата и соглашается воздерживаться от курения табака или употребления никотинсодержащих продуктов во время исследования.
10. Исследователь считает, что в целом у него хорошее здоровье на основании клинических оценок, включая лабораторные тесты безопасности, историю болезни, физическое обследование, ЭКГ в 12 отведениях и измерения показателей жизненно важных функций, выполненные во время скринингового визита и перед введением начальной пробной дозы. лекарство.

11. Соответствовать следующим требованиям:

    1. Мужчина, который согласен на все следующее:

       • Если партнером является небеременная женщина детородного возраста: использовать соответствующий метод контрацепции, включая презерватив со спермицидным кремом или желе, с момента первой дозы исследуемого препарата до 14 дней после приема последней дозы исследуемого препарата. Мужчина, перенесший процедуру вазэктомии, должен использовать презерватив, но не обязан использовать спермицидный крем или желе.
       • Если партнерша беременна, использовать презерватив. Примечание. Требования к контрацепции/презервативам отменяются, если партнер НЕ имеет детородного потенциала (т. е. является мужчиной или женщиной, находящейся в постменопаузе или хирургически стерильной [после гистерэктомии, после двусторонней овариэктомии и/или после двусторонней сальпингэктомии). ]).
       • Не сдавать сперму из первой дозы исследуемого препарата в течение 14 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.

       ИЛИ

    2. Является ли женщина недетородным потенциалом, соответствующим как минимум одному из следующих критериев:

       • Постменопауза (в возрасте старше 45 лет и со спонтанной аменореей в течение как минимум 12 месяцев при скрининговом уровне фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке крови в диапазоне менопаузы, установленном лабораторией, проводящей тест).
       • Пост-гистерэктомия, двусторонняя овариэктомия или двусторонняя сальпингэктомия, на основании воспоминания субъекта о своей истории болезни.

       ИЛИ

    3. Является женщиной репродуктивного потенциала и:

       • соглашается не сдавать яйцеклетки после первой дозы исследуемого препарата в течение 14 дней после приема последней дозы исследуемого препарата
       • соглашается воздерживаться от гетеросексуальной деятельностиa или

       • соглашается использовать (или заставить своего партнера использовать) метод контроля над рождаемостью, который является высокоэффективным и не требует особой зависимости от пользователя. Приемлемые методы контроля рождаемости:

         • Имплантат, содержащий только прогестаген (например, имплантат этоногестрела)
         • Внутриматочная спираль (ВМС)
         • Внутриутробная гормон-высвобождающая система (ВМС)
         • Двусторонняя трубная окклюзия
         • Партнер, подвергшийся вазэктомии. Воздержание может использоваться в качестве единственного метода контрацепции, если оно соответствует предпочитаемому и обычному образу жизни субъекта и если местные регулирующие органы и комитеты по этике считают его приемлемым. Периодическое воздержание (например, календарное, овуляционное, симптотермальное, постовуляционное методы и т. д.) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.

Критерий исключения:

1. Принял участие в другом интервенционном исследовании в течение 30 дней после скринингового визита. Окно будет рассчитано от даты последней процедуры исследования и/или НЯ, связанных с процедурой исследования в предыдущем исследовании, до скринингового визита текущего исследования. Если субъект получал исследуемый препарат в предыдущем исследовании, между последней дозой исследуемого препарата и скрининговым визитом должно пройти не менее 5 периодов полураспада (или больше, если этого требуют местные правила).
2. Является сотрудником или ближайшим членом семьи (например, супругом, родителем, ребенком, братом или сестрой) спонсора или учебного заведения.
3. Имеет в анамнезе множественные значительные и/или тяжелые аллергии (например, аллергию на пищевые продукты, лекарства, латекс) или имел анафилактическую реакцию или значительную непереносимость рецептурных или безрецептурных лекарств или продуктов питания.
4. Имеет известную гиперчувствительность или противопоказание к любому компоненту К-757, К-833, включая вспомогательные вещества.
5. Имеет положительный результат проверки на алкоголь или наркотики при обследовании или поступлении.
6. Имеет положительный тест на беременность.
7. Кормящая/кормящая самка.
8. Имеет положительный результат теста на поверхностный антиген гепатита В (Ag), антитела к вирусу гепатита С или антитела к иммунодефициту человека (ВИЧ) во время скринингового визита. Примечание. Субъекты с положительной серологией вируса гепатита В или вируса гепатита С могут быть включены в исследование, если количественная полимеразная цепная реакция на вирус гепатита В или рибонуклеиновую кислоту вируса гепатита С дает отрицательный результат.
9. Не соответствует ограничениям на прием/участие в исследовании в связи с COVID-19.
10. Имеет лихорадку (>38°C)*
11. Перенесли серьезную операцию или сдали или потеряли 1 дозу крови (приблизительно 500 мл) в течение 4 недель до скринингового визита*
12. Не может воздержаться от приема запрещенных рецептурных или безрецептурных препаратов, включая витамины, растительные и диетические добавки (в том числе зверобой) в течение 7 дней (или 14 дней, если препарат является потенциальным индуктором ферментов) или 5 периодов полувыведения ( в зависимости от того, что дольше) до приема первой дозы исследуемого препарата после завершения участия в исследовании.
13. Допустимые сопутствующие препараты могут включать ингибиторы редуктазы 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзима А (HMG-CoA) (статины), ≤2 разрешенных антигипертензивных средства, заместительную гормональную терапию в постменопаузе (ЗГТ) и/или ингибиторы протонной помпы (ИПП). .
14. Принимал какой-либо агонист рецептора GLP-1, любой ингибитор дипептидилпептидазы IV (ДПП-4) или любые одобренные или исследуемые лекарства, которые, как известно, вызывают потерю веса в течение предшествующих 3 месяцев.
15. Имеет в анамнезе сахарный диабет 1 типа (СД1) или диабетический кетоацидоз в анамнезе, или субъект, по оценке исследователя, возможно имеет СД1.
16. Имеет в анамнезе другие специфические типы диабета (например, генетические синдромы, вторичный диабет поджелудочной железы, диабет, вызванный эндокринопатиями, вызванный лекарствами или химическими веществами, а также диабет после трансплантации органов).
17. Получал лечение инсулином или любыми другими антигипергликемическими препаратами (АНА), кроме метформина, в течение 4 недель после скрининга или в течение 12 недель после скрининга, если АНА представлял собой тиазолидиндион (например, росиглитазон, пиоглитазон).
18. При скрининге или в первый день уровень глюкозы в пальце натощак >270 мг/дл. Если уровень глюкозы в пальце в день-1 натощак превышает 270 мг/дл, повторный тест можно провести утром в день 1 натощак перед рандомизацией. Если результат составляет ≤270 мг/дл, субъект может быть рандомизирован при условии соблюдения всех остальных критериев включения.
19. Имеет доказательства или историю диабетических осложнений или значительного поражения органов-мишеней, например, пролиферативную ретинопатию и/или макулярный отек, рСКФ, модифицированную диету при заболеваниях почек (MDRD) ≤60 мл/мин, диабетическую нейропатию.
20. Один или несколько эпизодов гипогликемии, о которых сообщают сами пациенты (глюкоза из пальца <60 мг/дл с симптомами, соответствующими гипогликемии, или <50 мг/дл независимо от симптомов) в течение последних 3 месяцев.
21. Принимает или предполагает необходимость использования сопутствующих препаратов, которые являются ингибиторами P-гликопротеина (P-gp) или белка устойчивости к раку молочной железы (BCRP), или любых запрещенных лекарств, перечисленных в разделе 10.1, с момента скрининга до визита после исследования.
22. Чрезмерно употреблял алкоголь в течение 6 месяцев до скрининга (>14 порций в неделю для мужчин и >7 порций в неделю для женщин, где 1 порция = 5 унций [150 мл] вина или 12 унций [360 мл] пива или 1,5 унции [45 мл] крепких напитков) или любое употребление легких наркотиков (таких как марихуана или любые вещества, содержащие тетрагидроканнабинол (ТГК) или каннабидиол (КБД)) в течение 3 месяцев до скрининга, или тяжелых наркотиков (таких как кокаин) в течение За 6 месяцев до скрининга.
23. Не желает или не может воздерживаться от употребления алкоголя за 7 дней до приема первой дозы исследуемого лекарства и до завершения участия в исследовании.
24. Имеет расстройство, связанное со злоупотреблением психоактивными веществами.
25. Ранее у него было серьезное психотическое расстройство.
26. Имеет скорректированный интервал QT по формуле Фридериции (QTcF) >450 миллисекунд (мс) для мужчин и >470 мс для женщин при обследовании или поступлении.

27. Имеет среднее значение для трехкратного полулежачего систолического артериального давления >160 миллиметров ртутного столба (мм рт.ст.) и/или диастолического артериального давления (АД) >95 мм рт.ст., измеренного после не менее 10 минут покоя во время скринингового визита. Примечание. Если АД субъекта является исключительным при первой трехкратной оценке во время скринингового визита, он может пройти 1 повторную трехкратную оценку АД во время этого визита после еще одного отдыха продолжительностью не менее 10 минут, чтобы претендовать на участие в исследовании.

    Если АД субъекта при скрининге является исключающим, но исследователь считает, что АД, вероятно, будет ниже порога исключения при поступлении (День -1), этот критерий может быть повторно оценен при поступлении. Корректировка доз антигипертензивных препаратов, уже принимаемых при скрининге, допустима, но начало приема новых препаратов недопустимо. Для субъектов, у которых АД является исключительным при скрининге и при первой тройной оценке в День -1, тройные оценки могут быть повторены до двух раз в День -1, при необходимости.

    Тройную оценку следует проводить после отдыха продолжительностью не менее 10 мин. Кроме того, первое измерение в любой тройной оценке должно быть отделено от последнего измерения в предыдущей тройной оценке не менее чем на 10 минут.

28. Уровень аланинаминотрансферазы или аспартатаминотрансферазы (АЛТ или АСТ) превышает верхнюю границу нормы (ВГН) в 1,5 раза или общий билирубин превышает 1,5 ВГН (изолированный билирубин >1,5 ВГН допустим, если билирубин фракционирован, а прямой билирубин находится в пределах лабораторной нормы) ) при скрининге или поступлении. (Примечание. Субъекты, которые не соответствуют этому критерию при скрининге или при поступлении, не могут пройти повторный скрининг/повторное тестирование).
29. Уровень амилазы или липазы в сыворотке превышает верхнюю границу нормы в 1,2 раза на скрининговом визите.
30. Имеет недавний анамнез (в течение последних 3 лет) или текущий диагноз любого из следующих заболеваний, связанных с желудочно-кишечным трактом: кишечная непроходимость, перфорация желудочно-кишечного тракта, нарушения моторики желудочно-кишечного тракта, спайки, колит Clostridium difficile или недавно перенес необъяснимое желудочно-кишечное кровотечение в течение За 3 месяца до скрининга.
31. В анамнезе имеется панкреатит (острый или хронический), гастропарез, ишемический колит, воспалительное заболевание кишечника (ВЗК), целиакия, синдром раздраженного кишечника (СРК) или колит.
32. Имеет ли в прошлом хирургический анамнез бандажирования желудка, бариатрической хирургии или резекции кишечника.
33. Имеет в анамнезе клинически значимые эндокринные, желудочно-кишечные, сердечно-сосудистые, гематологические, печеночные, иммунологические, почечные, респираторные, неврологические расстройства, неопластические или мочеполовые аномалии или заболевания.
34. Имеет в анамнезе какое-либо заболевание, которое, по мнению исследователя, может исказить результаты исследования или представляет дополнительный риск для субъекта из-за его участия в исследовании.

примечание* Субъект может быть включен, если он сможет вернуться в учреждение в течение 7 дней после первоначального скрининга и критерий исключения больше не соблюдается.