Uno studio per valutare la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica e la farmacodinamica di K-757 e K-833 in pazienti sovrappeso/obesi con diabete di tipo 2

Criterio di inclusione:

1. Comprendere le procedure dello studio e accettare di partecipare fornendo il consenso informato scritto.
2. Essere disposti e in grado di rispettare tutte le procedure e restrizioni dello studio, incluso il rispetto dei requisiti della dieta in studio.
3. Avere un'età compresa tra 18 e 70 anni compresi alla visita di screening.
4. Presenta T2DM in conformità con le linee guida dell'American Diabetes Association (ADA) alla visita di screening.
5. È in monoterapia stabile con metformina (dose giornaliera totale compresa tra 1.000 e 2.000 mg/die) da almeno 3 mesi e tollera bene la metformina secondo il parere dello sperimentatore. Nota: sono accettabili sia la formulazione di metformina a rilascio immediato (IR) che quella a rilascio prolungato (XR).
6. HbA1c ≤7,5% allo screening.
7. Avere un indice di massa corporea (BMI) ≥25,0 e <40,0 (kg/m2) alla visita di screening.
8. Essere stabile in termini di peso (variazione <5%) negli ultimi 3 mesi, in base al rapporto del soggetto.
9. Essere un non fumatore che non ha utilizzato tabacco o prodotti contenenti nicotina (ad es. cerotti alla nicotina, sigarette elettroniche, vaporizzatori) per almeno 3 mesi prima della somministrazione della dose iniziale del farmaco in studio e accetta di astenersi dal fumare tabacco o dall'uso di prodotti contenenti nicotina durante lo studio.
10. Essere giudicato generalmente in buona salute dallo sperimentatore, sulla base di valutazioni cliniche tra cui test di sicurezza di laboratorio, anamnesi, esame fisico, ECG a 12 derivazioni e misurazioni dei segni vitali eseguite durante la visita di screening e prima della somministrazione della dose iniziale dello studio farmaco.

11. Soddisfare i seguenti requisiti:

    1. È un maschio che accetta tutto quanto segue:

       • Se il partner è una donna non incinta in età fertile: utilizzare un metodo contraccettivo appropriato, incluso un preservativo con crema o gelatina spermicida, dalla prima dose del farmaco in studio fino a 14 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Un soggetto di sesso maschile che ha subito una procedura di vasectomia deve utilizzare un preservativo ma non è tenuto a utilizzare crema o gelatina spermicida.
       • Se la partner è incinta, usare il preservativo. Nota: i requisiti di contraccezione/preservativo non sono richiesti se il partner NON è in età fertile (vale a dire è maschio o è una donna in post-menopausa o chirurgicamente sterile [post-isterectomia, post-ovariectomia bilaterale e/o salpingectomia post-bilaterale ]).
       • Non donare lo sperma dalla prima dose del farmaco in studio fino a 14 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

       O

    2. È una donna in età non fertile definita da almeno 1 dei seguenti criteri:

       • In postmenopausa (di età superiore a 45 anni e con un minimo di 12 mesi di amenorrea spontanea con un livello sierico di screening dell'ormone follicolo-stimolante (FSH) nell'intervallo della menopausa stabilito dal laboratorio che esegue il test.
       • Post-isterectomia, ovariectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale, in base al ricordo della storia medica del soggetto.

       O

    3. È una femmina con potenziale riproduttivo e:

       • accetta di non donare ovuli dalla prima dose del farmaco in studio fino a 14 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio
       • accetta di astenersi dall'attività eterosessualea o

       • accetta di utilizzare (o di far utilizzare al proprio partner) un metodo contraccettivo che sia altamente efficace e abbia una bassa dipendenza dall'utente. I metodi accettabili di controllo delle nascite sono:

         • Impianto di solo progestinico (ad es. impianto di etonogestrel)
         • Dispositivo intrauterino (IUD)
         • Sistema intrauterino di rilascio degli ormoni (IUS)
         • Occlusione tubarica bilaterale
         • Partner vasectomizzato a L'astinenza può essere utilizzata come unico metodo contraccettivo se è in linea con lo stile di vita abituale e preferito del soggetto e se considerata accettabile dalle agenzie di regolamentazione locali e dai comitati etici. L’astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, metodi sintotermici, post-ovulazione, ecc.) e l’astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.

Criteri di esclusione:

1. Ha partecipato a un altro studio investigativo interventistico entro 30 giorni dalla visita di screening. La finestra verrà ricavata dalla data dell'ultima procedura di studio e/o EA correlato alla procedura di studio nello studio precedente fino alla visita di screening dello studio corrente. Se il soggetto ha ricevuto un farmaco sperimentale nello studio precedente, devono essere trascorse almeno 5 emivite (o più se richiesto dalle normative locali) tra l'ultima dose del prodotto sperimentale e la visita di screening.
2. È un dipendente o un familiare stretto (ad esempio, coniuge, genitore, figlio, fratello) dello Sponsor o del centro di studio.
3. Ha una storia di allergie multiple significative e/o gravi (ad esempio, cibo, farmaci, allergia al lattice) o ha avuto una reazione anafilattica o un'intolleranza significativa a farmaci o alimenti soggetti a prescrizione o senza prescrizione medica.
4. Presenta una nota ipersensibilità o controindicazione a qualsiasi componente di K-757, K-833, inclusi gli eccipienti.
5. Ha un test positivo per alcol o droghe allo screening o al ricovero.
6. Ha un test di gravidanza positivo.
7. È una donna che allatta/allatta.
8. Ha un risultato positivo al test per l'antigene di superficie dell'epatite B (Ag), per gli anticorpi del virus dell'epatite C o per gli anticorpi dell'immunodeficienza umana (HIV) alla visita di screening. Nota: i soggetti con sierologia positiva per il virus dell'epatite B o per il virus dell'epatite C possono essere arruolati se la reazione a catena della polimerasi quantitativa per il virus dell'epatite B o l'acido ribonucleico del virus dell'epatite C è negativa.
9. Non soddisfa le restrizioni di ammissione/partecipazione allo studio relative al COVID-19 del sito di studio.
10. Ha la febbre (>38°C)*
11. Ha subito un intervento chirurgico importante o ha donato o perso 1 unità di sangue (circa 500 ml) nelle 4 settimane precedenti la visita di screening*
12. Non è in grado di astenersi dall'uso di farmaci proibiti soggetti a prescrizione o non soggetti a prescrizione, comprese vitamine, integratori erboristici e dietetici (inclusa l'erba di San Giovanni) entro 7 giorni (o 14 giorni se il farmaco è un potenziale induttore enzimatico) o 5 emivite ( qualunque sia il periodo più lungo) prima della prima dose del farmaco in studio fino al completamento della partecipazione allo studio.
13. I farmaci concomitanti consentiti possono includere inibitori della 3-idrossi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reduttasi (statine), ≤2 agenti antipertensivi consentiti, terapia ormonale sostitutiva postmenopausale (HRT) e/o inibitori della pompa protonica (PPI) .
14. Ha assunto qualsiasi agonista del recettore GLP-1, qualsiasi inibitore della dipeptidil peptidasi IV (DPP-4) o qualsiasi farmaco approvato o sperimentale noto per causare perdita di peso nei 3 mesi precedenti.
15. Ha una storia di diabete mellito di tipo 1 (T1DM) o una storia di chetoacidosi diabetica o un soggetto valutato dallo sperimentatore come possibilmente affetto da T1DM.
16. Ha una storia di altri tipi specifici di diabete (ad es. sindromi genetiche, diabete pancreatico secondario, diabete dovuto a endocrinopatie, indotto da farmaci o sostanze chimiche e diabete post-trapianto d'organo).
17. È stato trattato con insulina o qualsiasi altro agente anti-iperglicemico (AHA) diverso dalla metformina entro 4 settimane dallo screening o entro 12 settimane dallo screening se l'AHA era un tiazolidinedione (ad esempio, rosiglitazone, pioglitazone).
18. Allo screening o al giorno 1 ha una glicemia prelevata dal polpastrello a digiuno >270 mg/dL. Se il glucosio prelevato dal polpastrello a digiuno del Giorno -1 è >270 mg/dl, è possibile eseguire un nuovo test la mattina del Giorno 1 a digiuno prima della randomizzazione. Se il risultato è ≤270 mg/dL, il soggetto può essere randomizzato se tutti gli altri criteri di inserimento sono soddisfatti.
19. Presenta evidenza o storia di complicanze diabetiche o danno significativo agli organi terminali, ad es. Retinopatia proliferativa e/o edema maculare, eGFR Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) ≤ 60 ml/min, neuropatia diabetica.
20. Uno o più episodi di ipoglicemia auto-riferiti (glucosio dal polpastrello <60 mg/dl con sintomi coerenti con l'ipoglicemia o <50 mg/dl indipendentemente dai sintomi) negli ultimi 3 mesi.
21. Sta utilizzando o prevede la necessità di utilizzare in concomitanza farmaci che sono inibitori della glicoproteina P (P-gp) o della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP) o qualsiasi farmaco proibito elencato nella Sezione 10.1 dallo screening fino alla visita post-studio.
22. Ha consumato eccessivo alcol nei 6 mesi precedenti lo screening (>14 drink/settimana per gli uomini e >7 drink/settimana per le donne, dove l'ho bevuto = 5 once [150 ml] di vino o 12 once [360 ml] di birra o 45 ml di superalcolici) o qualsiasi uso di droghe leggere (come marijuana o qualsiasi sostanza contenente tetraidrocannabinolo (THC) o cannabidiolo (CBD)) entro 3 mesi prima dello screening, o droghe pesanti (come cocaina) entro 6 mesi prima dello screening.
23. Non è disposto o non è in grado di astenersi dal consumo di alcol dai 7 giorni precedenti la prima dose del farmaco in studio fino al completamento della partecipazione allo studio.
24. Ha un disturbo da abuso di sostanze.
25. Aveva un precedente disturbo psicotico maggiore.
26. Presenta un intervallo QT corretto secondo la formula di Fridericia (QTcF) >450 millisecondi (msec) per i maschi e >470 msec per le femmine allo screening o al ricovero.

27. Ha un valore medio per la pressione arteriosa sistolica in posizione semi-reclinata triplicata >160 millimetri di mercurio (mmHg) e/o pressione arteriosa diastolica (PA) >95 mmHg misurata dopo almeno 10 minuti a riposo durante la visita di screening. Nota: se la PA di un soggetto è determinante alla prima valutazione triplicata della visita di screening, è possibile che venga ripetuta una valutazione triplicata della PA in quella visita, dopo un altro riposo di almeno 10 minuti, per qualificarsi per lo studio.

    Se la PA di un soggetto è determinante allo screening ma lo sperimentatore ritiene che sia probabile che la PA sia inferiore alle soglie di esclusione al momento del ricovero (giorno -1), questo criterio può essere rivalutato al momento del ricovero. È consentito l'aggiustamento delle dosi degli antipertensivi già assunti allo screening, ma non è consentito l'avvio di nuovi agenti. Per i soggetti la cui pressione arteriosa è determinante allo screening e alla prima valutazione triplicata del giorno -1, le valutazioni triplicate possono essere ripetute fino a due volte il giorno -1, secondo necessità.

    Le valutazioni triplicate dovrebbero avvenire dopo un riposo di almeno 10 minuti. Inoltre, la prima misurazione di qualsiasi valutazione triplicata dovrebbe essere separata dall'ultima misurazione in una precedente valutazione triplicata di almeno 10 minuti.

28. Presenta alanina aminotransferasi o aspartato aminotransferasi (ALT o AST) >1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) o bilirubina totale >1,5 volte ULN (la bilirubina isolata >1,5 ULN è accettabile se la bilirubina è frazionata e la bilirubina diretta rientra nell'intervallo normale di laboratorio ) alla proiezione o all'ammissione. (Nota: i soggetti che non soddisfano questo criterio allo screening o al momento dell'ammissione non possono essere nuovamente vagliati/ritestati).
29. Presenta amilasi o lipasi sierica >1,2 volte l'ULN alla visita di screening.
30. Ha una storia recente (negli ultimi 3 anni) o una diagnosi attuale di una qualsiasi delle seguenti malattie correlate al tratto gastrointestinale (gastrointestinale): ostruzione intestinale, perforazione gastrointestinale, disturbi della motilità gastrointestinale, aderenze, colite da Clostridium difficile o ha avuto recente sanguinamento gastrointestinale inspiegabile all'interno 3 mesi prima dello screening.
31. Ha una storia di pancreatite (acuta o cronica), gastroparesi, colite ischemica, malattia infiammatoria intestinale (IBD), malattia celiaca, sindrome dell'intestino irritabile (IBS) o colite.
32. Ha precedenti chirurgici di bendaggio gastrico o chirurgia bariatrica o resezione intestinale.
33. Ha una storia clinicamente significativa di disturbi endocrini, gastrointestinali, cardiovascolari, ematologici, epatici, immunologici, renali, respiratori, neurologici, anomalie o malattie neoplastiche o genitourinarie.
34. Ha una storia di qualsiasi malattia che, a giudizio del ricercatore dello studio, potrebbe confondere i risultati dello studio o comportare un rischio aggiuntivo per il soggetto a causa della sua partecipazione allo studio.

nota* Il soggetto può essere incluso se è in grado di tornare al sito entro 7 giorni dallo screening iniziale e il criterio di esclusione non è più soddisfatto.