En studie for å evaluere sikkerheten, tolerabiliteten, farmakokinetikken og farmakodynamikken til K-757 og K-833 hos overvektige/fedmepasienter med type 2-diabetes

Inklusjonskriterier:

1. Forstå prøveprosedyrene og godta å delta ved å gi skriftlig informert samtykke.
2. Være villig og i stand til å overholde alle prøveprosedyrer og restriksjoner, inkludert å følge studiens diettkrav.
3. Vær mellom 18 og 70 år, inkludert, på visningsbesøket.
4. Har T2DM i henhold til American Diabetes Association (ADA) retningslinjer ved screeningbesøket.
5. Er på stabil metformin monoterapi (total daglig dose på 1000 til 2000 mg/dag) i minst 3 måneder og tolererer metformin godt etter utrederens oppfatning. Merk: Både formuleringene med øyeblikkelig frigjøring (IR) og forlenget frigivelse (XR) av metformin er akseptable.
6. HbA1c på ≤7,5 % ved screening.
7. Ha en kroppsmasseindeks (BMI) ≥25,0 og <40,0 (kg/m2) ved screeningbesøket.
8. Være vektstabil (<5 % variasjon) de siste 3 månedene, etter fagrapport.
9. Vær en ikke-røyker som ikke har brukt tobakk eller nikotinholdige produkter (f. nikotinplaster, e-sigaretter, vapes) i minst 3 måneder før administrering av den første dosen av utprøvingsmedisin og godtar å avstå fra røyking av tobakk eller bruk av nikotinholdige produkter under studien.
10. Bedømmes til å ha generelt god helse av etterforskeren, basert på kliniske evalueringer inkludert laboratoriesikkerhetstester, sykehistorie, fysisk undersøkelse, 12-avlednings-EKG og målinger av vitale tegn utført ved screeningbesøket og før administrering av den første dosen av forsøket legemiddel.

11. Oppfyll følgende krav:

    1. Er en mann som godtar alt av følgende:

       • Hvis partneren er en ikke-gravid kvinne i fertil alder: Å bruke en passende prevensjonsmetode, inkludert kondom med sæddrepende krem ​​eller gelé, fra den første dosen av studiemedikamentet til 14 dager etter den siste dosen av studiemedikamentet. En mannlig forsøksperson som har gjennomgått en vasektomi må bruke kondom, men er ikke pålagt å bruke sæddrepende krem ​​eller gelé.
       • Hvis partneren er gravid, bruk kondom. Merk: Krav til prevensjon/kondom fravikes hvis partneren IKKE er i fertil alder (dvs. er mann eller er en kvinne som er postmenopausal eller kirurgisk steril [post-hysterektomi, post-bilateral ooforektomi og/eller post-bilateral salpingektomi ]).
       • Å ikke donere sæd fra den første dosen av studiemedikamentet før 14 dager etter den siste dosen av studiemedikamentet.

       ELLER

    2. Er en kvinne som er i ikke-fertil alder definert av minst ett av følgende kriterier:

       • Postmenopausal (i alderen >45 år og med minimum 12 måneder med spontan amenoré med et screening serum follikkelstimulerende hormon (FSH) nivå i overgangsalderen som fastsatt for laboratoriet som utfører testen.
       • Post hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi, basert på pasientens tilbakekalling av sykehistorien.

       ELLER

    3. Er en kvinne med reproduktivt potensial og:

       • godtar å ikke donere egg fra den første dosen av studiemedikamentet før 14 dager etter den siste dosen av studiemedikamentet
       • godtar å forbli avholdende fra heteroseksuell aktiviteta eller

       • godtar å bruke (eller la partneren deres bruke) en prevensjonsmetode som er svært effektiv og har lav brukeravhengighet. Akseptable metoder for prevensjon er:

         • implantat som kun inneholder gestagen (f.eks. etonogestrel implantat)
         • Intrauterin enhet (IUD)
         • Intrauterint hormonfrigjørende system (IUS)
         • Bilateral tubal okklusjon
         • Vasektomisert partner a Abstinens kan brukes som eneste prevensjonsmetode hvis det er i tråd med forsøkspersonens foretrukne og vanlige livsstil og dersom det anses som akseptabelt av lokale reguleringsorganer og etiske komiteer. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, sympto-termiske metoder, metoder etter eggløsning, etc.) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder.

Ekskluderingskriterier:

1. Har deltatt i en annen intervensjonsundersøkelse innen 30 dager etter screeningbesøket. Vinduet vil bli utledet fra datoen for den siste studieprosedyren og/eller AE relatert til studieprosedyren i forrige studie til screeningbesøket for gjeldende studie. Hvis forsøkspersonen mottok en undersøkelsesmedisin i den tidligere studien, må det ha gått minst 5 halveringstider (eller lenger hvis det kreves av lokale forskrifter) mellom siste dose av undersøkelsesproduktet og screeningbesøket.
2. Er en ansatt eller nærmeste familiemedlem (f.eks. ektefelle, forelder, barn, søsken) av sponsoren eller studienettstedet.
3. Har en historie med flere signifikante og/eller alvorlige allergier (f.eks. mat, legemidler, lateksallergi) eller har hatt en anafylaktisk reaksjon eller betydelig intoleranse overfor reseptbelagte eller reseptfrie legemidler eller mat.
4. Har en kjent overfølsomhet eller kontraindikasjon for noen komponent av K-757, K-833, inkludert hjelpestoffer.
5. Har positiv alkohol- eller russkjerm ved screening eller innleggelse.
6. Har positiv graviditetstest.
7. Er en ammende/ammende kvinne.
8. Har et positivt testresultat for hepatitt B-overflateantigen (Ag), hepatitt C-virusantistoff eller humant immunsvikt (HIV) antistoff, ved screeningbesøket. Merk: Personer med positiv hepatitt B-virus eller hepatitt C-virusserologi kan bli registrert hvis kvantitativ polymerasekjedereaksjon for hepatitt B-virus eller hepatitt C-virus ribonukleinsyre er negativ.
9. Oppfyller ikke studiestedet COVID-19 opptaks-/studiedeltakelsesrestriksjoner.
10. Har feber (>38°C)*
11. Hadde en større operasjon eller donert eller mistet 1 enhet blod (ca. 500 ml) innen 4 uker før screeningbesøket*
12. Er ikke i stand til å avstå fra bruk av forbudte reseptbelagte eller reseptfrie legemidler inkludert vitaminer, urte- og kosttilskudd (inkludert johannesurt) innen 7 dager (eller 14 dager hvis legemidlet er en potensiell enzyminduktor) eller 5 halveringstider ( avhengig av hva som er lengst) før den første dosen med studiemedisin gjennom fullføring av studiedeltakelsen.
13. Tillatte samtidige medisiner kan inkludere 3-hydroksy-3-metylglutaryl koenzym A (HMG-CoA) reduktasehemmere (statiner), ≤2 tillatte antihypertensive midler, postmenopausal hormonbehandling (HRT) og/eller protonpumpehemmere (PPI) .
14. Har vært på en GLP-1-reseptoragonist, en hvilken som helst dipeptidylpeptidase IV (DPP-4)-hemmer eller noen godkjente eller undersøkelsesmedisiner som er kjent for å forårsake vekttap de siste 3 månedene.
15. Har en historie med type 1-diabetes mellitus (T1DM) eller en historie med diabetisk ketoacidose eller en person som av utforskeren vurderes å ha T1DM.
16. Har en historie med andre spesifikke typer diabetes (f. genetiske syndromer, sekundær diabetes i bukspyttkjertelen, diabetes på grunn av endokrinopatier, medikament- eller kjemikalieindusert og post-organtransplantasjonsdiabetes).
17. Har blitt behandlet med insulin eller andre antihyperglykemiske midler (AHA) enn metformin innen 4 uker etter screening eller innen 12 uker etter screening hvis AHA var en tiazolidindion (f.eks. rosiglitazon, pioglitazon).
18. Ved screening eller dag 1 har en fastende fingerstikkglukose på >270 mg/dL. Hvis fastende glukose på dag 1 er >270 mg/dL, kan en ny test utføres om morgenen på dag 1 i fastende tilstand før randomisering. Hvis resultatet er ≤270 mg/dL, kan forsøkspersonen bli randomisert dersom alle andre inngangskriterier er oppfylt.
19. Har bevis eller historie med diabetiske komplikasjoner eller betydelig endeorganskade, f.eks. proliferativ retinopati og/eller makulaødem, eGFR Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) ≤60 ml/min, diabetisk nevropati.
20. En eller flere selvrapporterte episoder av hypoglykemi (fingerstikkglukose <60 mg/dL med symptomer forenlig med hypoglykemi eller <50 mg/dL uavhengig av symptomer) i løpet av de siste 3 månedene.
21. Bruker eller forventer behovet for samtidig bruk av medisiner som hemmer P-glykoprotein (P-gp) eller brystkreftresistensprotein (BCRP) eller forbudte medisiner oppført i avsnitt 10.1 fra screening til besøket etter studien.
22. Har overdreven inntak av alkohol innen 6 måneder før screening (>14 drinker/uke for menn og >7 drinker/uke for kvinner, der jeg drikker = 150 ml vin eller 360 ml øl eller 45 ml brennevin) eller bruk av myke stoffer (som marihuana eller stoffer som inneholder tetrahydrocannabinol (THC) eller cannabidiol (CBD)) innen 3 måneder før screening, eller harde stoffer (som kokain) i 6 måneder før screening.
23. Er uvillig eller ute av stand til å avstå fra å konsumere alkohol fra 7 dager før første dose med studiemedisin gjennom fullføring av studiedeltakelse.
24. Har en ruslidelse.
25. Hadde en tidligere alvorlig psykotisk lidelse.
26. Har et korrigert QT-intervall til Fridericias formel (QTcF) >450 millisekunder (ms) for menn og >470 msek for kvinner ved screening eller innleggelse.

27. Har en gjennomsnittsverdi for trippelt halvt liggende systolisk blodtrykk >160 millimeter kvikksølv (mmHg) og/eller diastolisk blodtrykk (BP) >95 mmHg målt etter minst 10 minutter i hvile ved screeningbesøket. Merk: Hvis en forsøkspersons BP er ekskluderende på den første triplikatvurderingen ved screeningbesøket, kan de ha 1 gjentatt triplikat BP-vurdering ved det besøket, etter en ny hvile på minst 10 minutter, for å kvalifisere for studien.

    Hvis et forsøkspersons BP er ekskluderende ved screening, men etterforskeren føler at BP sannsynligvis vil være under ekskluderingsgrensene ved innleggelse (dag -1), kan dette kriteriet revurderes ved innleggelse. Justering av doser av antihypertensiva som allerede tas ved screening er tillatt, men initiering av nye midler er ikke tillatt. For forsøkspersoner hvis BP er ekskluderende ved screening og ved første triplikatvurdering på dag -1, kan triplikatvurderinger gjentas opptil to ganger på dag -1, etter behov.

    Trippelvurderinger bør skje etter en hvile på minst 10 minutter. Den første målingen av en triplikatvurdering bør også skilles fra den siste målingen i en tidligere triplikatvurdering med minst 10 minutter.

28. Har alaninaminotransferase eller aspartataminotransferase (ALT eller AST) på >1,5X øvre normalgrense (ULN) eller total bilirubin >1,5X ULN (isolert bilirubin >1,5 ULN er akseptabelt hvis bilirubin er fraksjonert og direkte bilirubin er innenfor laboratoriets normalområde ) ved Visning eller opptak. (Merk: Emner som ikke oppfyller dette kriteriet ved screening eller ved opptak kan ikke rescreenes/testes på nytt).
29. Har serumamylase eller lipase >1,2X ULN ved screeningbesøket.
30. Har en nylig historie (i løpet av de siste 3 årene) eller nåværende diagnose av noen av følgende GI (gastrointestinale) relaterte sykdommer: tarmobstruksjon, GI-perforasjon, GI-motilitetsforstyrrelser, adhesjoner, Clostridium difficile kolitt eller har nylig hatt uforklarlig GI-blødning innen 3 måneder før screening.
31. Har noen historie med pankreatitt (akutt eller kronisk), gastroparese, iskemisk kolitt, inflammatorisk tarmsykdom (IBD), cøliaki, irritabel tarm-syndrom (IBS) eller kolitt.
32. Har noen tidligere kirurgisk historie med magebånd eller fedmekirurgi eller tarmreseksjon.
33. Har en historie med klinisk signifikante endokrine, gastrointestinale, kardiovaskulære, hematologiske, hepatiske, immunologiske, nyre-, respiratoriske, nevrologiske forstyrrelser, neoplastiske eller genitourinære abnormiteter eller sykdommer.
34. Har en historie med sykdom som, etter studieforskerens mening, kan forvirre resultatene av studien eller utgjøre en ytterligere risiko for forsøkspersonen ved deres deltakelse i studien.

merk* Emnet kan inkluderes hvis de er i stand til å returnere til nettstedet innen 7 dager etter første screening og eksklusjonskriteriet ikke lenger er oppfylt.