Um estudo para avaliar a segurança, tolerabilidade, farmacocinética e farmacodinâmica de K-757 e K-833 em pacientes com sobrepeso/obesos com diabetes tipo 2

Critério de inclusão:

1. Compreenda os procedimentos do estudo e concorde em participar, fornecendo consentimento informado por escrito.
2. Estar disposto e ser capaz de cumprir todos os procedimentos e restrições do estudo, incluindo seguir os requisitos da dieta do estudo.
3. Ter entre 18 e 70 anos, inclusive, na Visita de Triagem.
4. Tem DM2 de acordo com as diretrizes da American Diabetes Association (ADA) na visita de triagem.
5. Está em monoterapia estável com metformina (dose diária total de 1.000 a 2.000 mg/dia) por pelo menos 3 meses e tolera bem a metformina na opinião do investigador. Nota: Ambas as formulações de metformina de liberação imediata (IR) e de liberação prolongada (XR) são aceitáveis.
6. HbA1c ≤7,5% na triagem.
7. Ter Índice de Massa Corporal (IMC) ≥25,0 e <40,0 (kg/m2) na Visita de Triagem.
8. Estar com peso estável (variação <5%) nos últimos 3 meses, conforme relato do assunto.
9. Ser um não fumante que não tenha consumido tabaco ou produtos que contenham nicotina (por exemplo, adesivo de nicotina, cigarros eletrônicos, vapes) por pelo menos 3 meses antes da administração da dose inicial do medicamento experimental e concorda em se abster de fumar tabaco ou de usar produtos que contenham nicotina durante o estudo.
10. Ser considerado de boa saúde geral pelo Investigador, com base em avaliações clínicas, incluindo testes de segurança laboratorial, histórico médico, exame físico, ECG de 12 derivações e medições de sinais vitais realizadas na visita de triagem e antes da administração da dose inicial do estudo medicamento.

11. Atenda aos seguintes requisitos:

    1. É um homem que concorda com todos os seguintes itens:

       • Se a parceira for uma mulher não grávida com potencial para engravidar: Usar um método contraceptivo apropriado, incluindo preservativo com creme ou geleia espermicida, desde a primeira dose do medicamento do estudo até 14 dias após a última dose do medicamento do estudo. Um sujeito do sexo masculino que passou por um procedimento de vasectomia deve usar preservativo, mas não é obrigado a usar creme ou geleia espermicida.
       • Se a parceira estiver grávida, usar camisinha. Nota: Os requisitos de contracepção/preservativo são dispensados ​​se o parceiro NÃO tiver potencial para engravidar (ou seja, for homem ou mulher pós-menopausa ou cirurgicamente estéril [pós-histerectomia, ooforectomia pós-bilateral e/ou salpingectomia pós-bilateral ]).
       • Não doar esperma da primeira dose do medicamento em estudo até 14 dias após a última dose do medicamento em estudo.

       OU

    2. Uma mulher sem potencial para engravidar é definida por pelo menos um dos seguintes critérios:

       • Pós-menopausa (idade> 45 anos e com um mínimo de 12 meses de amenorreia espontânea com um nível sérico de hormônio folículo estimulante (FSH) de triagem na faixa da menopausa, conforme estabelecido para o laboratório que realiza o teste.
       • Pós-histerectomia, ooforectomia bilateral ou salpingectomia bilateral, com base na lembrança do sujeito sobre seu histórico médico.

       OU

    3. É uma mulher com potencial reprodutivo e:

       • concorda em não doar óvulos da primeira dose do medicamento do estudo até 14 dias após a última dose do medicamento do estudo
       • concorda em permanecer abstinente de atividades heterossexuais ou

       • concorda em usar (ou fazer com que seu parceiro use) um método anticoncepcional que seja altamente eficaz e com baixa dependência do usuário. Os métodos aceitáveis ​​de controle de natalidade são:

         • Implante apenas com progestagénio (por ex. implante de etonogestrel)
         • Dispositivo intrauterino (DIU)
         • Sistema intrauterino de liberação de hormônio (SIU)
         • Oclusão tubária bilateral
         • Parceiro vasectomizado a A abstinência pode ser usada como único método contraceptivo se estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito e se for considerada aceitável pelas agências reguladoras locais e comitês de ética. A abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação, etc.) e a retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.

Critério de exclusão:

1. Participou de outro estudo investigacional intervencionista dentro de 30 dias da visita de triagem. A janela será derivada da data do último procedimento do estudo e/ou EA relacionado ao procedimento do estudo no estudo anterior até a Visita de Triagem do estudo atual. Se o sujeito recebeu um medicamento experimental no estudo anterior, pelo menos 5 meias-vidas (ou mais, se exigido pelas regulamentações locais) devem ter passado entre a última dose do produto experimental e a visita de triagem.
2. É funcionário ou parente imediato (por exemplo, cônjuge, pai, filho, irmão) do Patrocinador ou local de estudo.
3. Tem histórico de múltiplas alergias significativas e/ou graves (por exemplo, alergia alimentar, medicamentosa, ao látex) ou teve uma reação anafilática ou intolerância significativa a medicamentos ou alimentos prescritos ou não prescritos.
4. Tem hipersensibilidade ou contra-indicação conhecida a qualquer componente do K-757, K-833, incluindo excipientes.
5. Tem um teste positivo para álcool ou drogas na triagem ou na admissão.
6. Tem um teste de gravidez positivo.
7. É uma mulher que amamenta/amamenta.
8. Tem um resultado de teste positivo para antígeno de superfície da hepatite B (Ag), anticorpo do vírus da hepatite C ou anticorpo da imunodeficiência humana (HIV), na visita de triagem. Nota: Indivíduos com sorologia positiva para vírus da hepatite B ou vírus da hepatite C podem ser inscritos se a reação em cadeia da polimerase quantitativa para o vírus da hepatite B ou ácido ribonucleico do vírus da hepatite C for negativa.
9. Não atende às restrições de admissão/participação no estudo do local de estudo COVID-19.
10. Tem febre (>38°C)*
11. Foi submetido a uma cirurgia de grande porte ou doou ou perdeu 1 unidade de sangue (aproximadamente 500 mL) nas 4 semanas anteriores à visita de triagem*
12. É incapaz de abster-se do uso de medicamentos proibidos com ou sem prescrição, incluindo vitaminas, ervas e suplementos dietéticos (incluindo erva de São João) dentro de 7 dias (ou 14 dias se o medicamento for um potencial indutor enzimático) ou 5 meias-vidas ( o que for mais longo) antes da primeira dose da medicação do estudo até a conclusão da participação no estudo.
13. Medicamentos concomitantes permitidos podem incluir inibidores da 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) redutase (estatinas), ≤2 agentes anti-hipertensivos permitidos, terapia de reposição hormonal (TRH) pós-menopausa e/ou inibidores da bomba de prótons (IBPs) .
14. Tomou qualquer agonista do receptor GLP-1, qualquer inibidor da dipeptidil peptidase IV (DPP-4) ou qualquer medicamento aprovado ou experimental conhecido por causar perda de peso nos 3 meses anteriores.
15. Tem histórico de diabetes mellitus tipo 1 (DM1) ou histórico de cetoacidose diabética ou sujeito avaliado pelo investigador como possivelmente tendo DM1.
16. Tem histórico de outros tipos específicos de diabetes (por ex. síndromes genéticas, diabetes pancreático secundário, diabetes devido a endocrinopatias, induzido por medicamentos ou produtos químicos e diabetes pós-transplante de órgãos).
17. Foi tratado com insulina ou qualquer outro agente anti-hiperglicêmico (AHAs) que não seja metformina dentro de 4 semanas após a triagem ou dentro de 12 semanas após a triagem se o AHA fosse uma tiazolidinediona (por exemplo,., rosiglitazona, pioglitazona).
18. Na triagem ou no dia 1, a glicemia de punção digital em jejum é> 270 mg / dL. Se a glicemia de punção digital em jejum no Dia -1 for> 270 mg / dL, um novo teste pode ser realizado na manhã do Dia 1 em jejum antes da randomização. Se o resultado for ≤270 mg/dL, o sujeito pode ser randomizado se todos os outros critérios de entrada forem atendidos.
19. Tem evidência ou histórico de complicações diabéticas ou danos significativos a órgãos-alvo, por exemplo, retinopatia proliferativa e/ou edema macular, modificação de TFGe da dieta na doença renal (MDRD) ≤60 mL/min, neuropatia diabética.
20. Um ou mais episódios autorrelatados de hipoglicemia (glicemia capilar <60 mg/dL com sintomas consistentes com hipoglicemia ou <50 mg/dL independentemente dos sintomas) nos últimos 3 meses.
21. Está usando ou prevê a necessidade de usar medicamentos concomitantes que são inibidores da glicoproteína P (P-gp) ou proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP) ou quaisquer medicamentos proibidos listados na Seção 10.1 desde a triagem até a visita pós-estudo.
22. Teve consumo excessivo de álcool nos 6 meses anteriores à triagem (> 14 drinques/semana para homens e > 7 drinques/semana para mulheres, onde eu bebo = 5 onças [150 mL] de vinho ou 12 onças [360 mL] de cerveja ou 1,5 onças [45 mL] de bebidas destiladas) ou qualquer uso de drogas leves (como maconha ou qualquer substância contendo tetrahidrocanabinol (THC) ou canabidiol (CBD)) dentro de 3 meses antes da triagem, ou drogas pesadas (como cocaína) dentro 6 meses antes da triagem.
23. Não deseja ou não pode abster-se de consumir álcool 7 dias antes da primeira dose da medicação do estudo até a conclusão da participação no estudo.
24. Tem um transtorno de abuso de substâncias.
25. Teve um transtorno psicótico grave anterior.
26. Tem intervalo QT corrigido para a fórmula de Fridericia (QTcF) >450 milissegundos (mseg) para homens e >470 mseg para mulheres na triagem ou admissão.

27. Tem um valor médio para pressão arterial sistólica semi-reclinada triplicada >160 milímetros de mercúrio (mmHg) e/ou pressão arterial diastólica (PA) >95 mmHg medida após pelo menos 10 minutos de repouso na visita de triagem. Nota: Se a PA de um sujeito for excludente na primeira avaliação em triplicado na visita de triagem, ele poderá ter 1 avaliação de PA em triplicado repetida naquela visita, após outro descanso de pelo menos 10 minutos, para se qualificar para o estudo.

    Se a PA de um sujeito for excludente na triagem, mas o investigador achar que a PA provavelmente estará abaixo dos limites de exclusão na admissão (Dia -1), este critério pode ser reavaliado na admissão. É permitido o ajuste das doses dos anti-hipertensivos já tomados na triagem, mas não é permitido o início de novos agentes. Para indivíduos cuja PA é excludente na Triagem e na primeira avaliação em triplicado no Dia -1, as avaliações em triplicado podem ser repetidas até duas vezes no Dia -1, conforme necessário.

    Avaliações triplicadas devem ocorrer após um descanso de pelo menos 10 min. Além disso, a primeira medição de qualquer avaliação em triplicado deve ser separada da última medição em uma avaliação em triplicado anterior por pelo menos 10 minutos.

28. Tem alanina aminotransferase ou aspartato aminotransferase (ALT ou AST) >1,5X limite superior do normal (ULN) ou bilirrubina total >1,5X LSN (bilirrubina isolada >1,5 LSN é aceitável se a bilirrubina for fracionada e a bilirrubina direta estiver dentro da faixa normal laboratorial ) na triagem ou admissão. (Observação: os indivíduos que não atenderem a este critério na triagem ou na admissão não poderão ser reexaminados/testados novamente).
29. Tem amilase ou lipase sérica >1,2X o LSN na visita de triagem.
30. Tem história recente (nos últimos 3 anos) ou diagnóstico atual de qualquer uma das seguintes doenças gastrointestinais relacionadas: obstrução intestinal, perfuração GI, distúrbios de motilidade GI, aderências, colite por Clostridium difficile ou teve sangramento GI inexplicável recente dentro 3 meses antes da triagem.
31. Tem história de pancreatite (aguda ou crônica), gastroparesia, colite isquêmica, doença inflamatória intestinal (DII), doença celíaca, síndrome do intestino irritável (SII) ou colite.
32. Tem história cirúrgica pregressa de banda gástrica ou cirurgia bariátrica ou ressecção intestinal.
33. Tem história de distúrbios endócrinos, gastrointestinais, cardiovasculares, hematológicos, hepáticos, imunológicos, renais, respiratórios, neurológicos clinicamente significativos, anomalias ou doenças neoplásicas ou geniturinárias.
34. Tem histórico de qualquer doença que, na opinião do investigador do estudo, possa confundir os resultados do estudo ou represente um risco adicional ao sujeito por sua participação no estudo.

nota* O sujeito pode ser incluído se puder retornar ao local dentro de 7 dias da triagem inicial e o critério de exclusão não for mais atendido.