Un estudio para evaluar la seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y farmacodinamia de K-757 y K-833 en pacientes con sobrepeso u obesidad con diabetes tipo 2

Criterios de inclusión:

1. Comprenda los procedimientos del ensayo y acepte participar proporcionando su consentimiento informado por escrito.
2. Estar dispuesto y ser capaz de cumplir con todos los procedimientos y restricciones del ensayo, incluido el seguimiento de los requisitos de la dieta del estudio.
3. Tener entre 18 y 70 años, inclusive, en el momento de la Visita de Selección.
4. Tiene DM2 de acuerdo con las pautas de la Asociación Estadounidense de Diabetes (ADA) en la visita de selección.
5. Está en monoterapia estable con metformina (dosis diaria total de 1000 a 2000 mg/día) durante al menos 3 meses y tolera bien la metformina en opinión del investigador. Nota: Tanto la formulación de metformina de liberación inmediata (IR) como la de liberación prolongada (XR) son aceptables.
6. HbA1c de ≤7,5% en la selección.
7. Tener un índice de masa corporal (IMC) ≥25,0 y <40,0 (kg/m2) en la visita de selección.
8. Estar estable en peso (<5% de variación) en los últimos 3 meses, según informe de sujeto.
9. Ser un no fumador que no haya consumido tabaco ni productos que contengan nicotina (p. ej. parche de nicotina, cigarrillos electrónicos, vaporizadores) durante al menos 3 meses antes de la administración de la dosis inicial del fármaco del ensayo y acepta abstenerse de fumar tabaco o utilizar productos que contengan nicotina durante el estudio.
10. Que el investigador considere que goza de buena salud en general, basándose en evaluaciones clínicas que incluyen pruebas de seguridad de laboratorio, historial médico, examen físico, ECG de 12 derivaciones y mediciones de signos vitales realizadas en la visita de selección y antes de la administración de la dosis inicial del ensayo. droga.

11. Cumplir con los siguientes requisitos:

    1. Es un hombre que acepta todo lo siguiente:

       • Si la pareja es una mujer no embarazada en edad fértil: utilizar un método anticonceptivo adecuado, incluido un condón con crema o gelatina espermicida, desde la primera dosis del fármaco del estudio hasta 14 días después de la última dosis del fármaco del estudio. Un sujeto masculino que se haya sometido a un procedimiento de vasectomía debe usar condón, pero no está obligado a usar crema o jalea espermicida.
       • Si la pareja está embarazada, utilizar condón. Nota: Los requisitos de anticoncepción/condón no se aplican si la pareja NO está en edad fértil (es decir, es un hombre o una mujer posmenopáusica o quirúrgicamente estéril [poshisterectomía, ooforectomía posbilateral y/o salpingectomía posbilateral). ]).
       • No donar esperma desde la primera dosis del fármaco del estudio hasta 14 días después de la última dosis del fármaco del estudio.

       O

    2. Es una mujer que no está en edad fértil definida por al menos uno de los siguientes criterios:

       • Posmenopáusica (edad >45 años y con un mínimo de 12 meses de amenorrea espontánea con un nivel de hormona folículo estimulante (FSH) en suero de detección en el rango menopáusico según lo establecido por el laboratorio que realiza la prueba.
       • Post histerectomía, ooforectomía bilateral o salpingectomía bilateral, según el recuerdo del sujeto de su historial médico.

       O

    3. Es una hembra con potencial reproductivo y:

       • acepta no donar óvulos desde la primera dosis del fármaco del estudio hasta 14 días después de la última dosis del fármaco del estudio
       • acepta permanecer en abstinencia de actividad heterosexuala o

       • acepta usar (o hacer que su pareja use) un método anticonceptivo que sea altamente efectivo y tenga baja dependencia del usuario. Los métodos anticonceptivos aceptables son:

         • Implante de progestágeno solo (p. ej. implante de etonogestrel)
         • Dispositivo intrauterino (DIU)
         • Sistema intrauterino liberador de hormonas (SIU)
         • Oclusión tubárica bilateral
         • Pareja vasectomizada a La abstinencia se puede utilizar como único método anticonceptivo si está en consonancia con el estilo de vida habitual y preferido del sujeto y si las agencias reguladoras y los comités de ética locales lo consideran aceptable. La abstinencia periódica (por ejemplo, calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posovulación, etc.) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.

Criterio de exclusión:

1. Ha participado en otro estudio de investigación intervencionista dentro de los 30 días posteriores a la visita de selección. La ventana se derivará de la fecha del último procedimiento de estudio y/o EA relacionado con el procedimiento de estudio en el estudio anterior a la Visita de selección del estudio actual. Si el sujeto recibió un medicamento en investigación en el estudio anterior, deben haber transcurrido al menos 5 vidas medias (o más si lo exigen las regulaciones locales) entre la última dosis del producto en investigación y la visita de selección.
2. Es un empleado o un familiar inmediato (por ejemplo, cónyuge, padre, hijo, hermano) del patrocinador o del sitio de estudio.
3. Tiene antecedentes de múltiples alergias significativas y/o graves (p. ej., alergia a alimentos, medicamentos, látex) o ha tenido una reacción anafiláctica o intolerancia significativa a medicamentos o alimentos con o sin receta.
4. Tiene hipersensibilidad conocida o contraindicación a cualquier componente de K-757, K-833, incluidos los excipientes.
5. Tiene una prueba positiva de alcohol o drogas en la evaluación o admisión.
6. Tiene una prueba de embarazo positiva.
7. Es una mujer lactante/lactante.
8. Tiene un resultado positivo en la prueba del antígeno de superficie de la hepatitis B (Ag), el anticuerpo del virus de la hepatitis C o el anticuerpo de la inmunodeficiencia humana (VIH) en la visita de selección. Nota: Se pueden inscribir sujetos con serología positiva para el virus de la hepatitis B o el virus de la hepatitis C si la reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa para el ácido ribonucleico del virus de la hepatitis B o del virus de la hepatitis C es negativa.
9. No cumple con las restricciones de admisión/participación en el estudio por COVID-19 del sitio del estudio.
10. Tiene fiebre (>38°C)*
11. Tuvo una cirugía mayor o donó o perdió 1 unidad de sangre (aproximadamente 500 ml) dentro de las 4 semanas anteriores a la visita de selección*
12. No puede abstenerse del uso de medicamentos prohibidos, recetados o no, incluidas vitaminas, suplementos dietéticos y a base de hierbas (incluida la hierba de San Juan) dentro de los 7 días (o 14 días si el medicamento es un posible inductor enzimático) o 5 vidas medias ( lo que sea más largo) antes de la primera dosis del medicamento del estudio hasta la finalización de la participación en el estudio.
13. Los medicamentos concomitantes permitidos pueden incluir inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa (estatinas), ≤2 agentes antihipertensivos permitidos, terapia de reemplazo hormonal (TRH) posmenopáusica y/o inhibidores de la bomba de protones (IBP) .
14. Ha estado tomando cualquier agonista del receptor GLP-1, cualquier inhibidor de la dipeptidil peptidasa IV (DPP-4) o cualquier medicamento aprobado o en investigación que se sepa que causa pérdida de peso en los 3 meses anteriores.
15. Tiene antecedentes de diabetes mellitus tipo 1 (DM1) o antecedentes de cetoacidosis diabética o sujeto evaluado por el investigador como posiblemente con DM1.
16. Tiene antecedentes de otros tipos específicos de diabetes (p. ej. síndromes genéticos, diabetes pancreática secundaria, diabetes por endocrinopatías, diabetes inducida por fármacos o sustancias químicas y diabetes postrasplante de órganos).
17. Ha sido tratado con insulina o cualquier otro agente antihiperglucémico (AHA) distinto de metformina dentro de las 4 semanas posteriores a la selección o dentro de las 12 semanas posteriores a la selección si el AHA era una tiazolidinediona (p. ej., rosiglitazona, pioglitazona).
18. En la selección o el día 1 tiene una glucosa en el dedo en ayunas de >270 mg/dL. Si la glucosa por punción digital en ayunas del día 1 es >270 mg/dl, se puede realizar una nueva prueba la mañana del día 1 en ayunas antes de la aleatorización. Si el resultado es ≤270 mg/dL, el sujeto puede ser aleatorizado si se cumplen todos los demás criterios de ingreso.
19. Tiene evidencia o antecedentes de complicaciones diabéticas o daño significativo a órganos terminales, por ejemplo, retinopatía proliferativa y/o edema macular, modificación de la dieta en pacientes con enfermedad renal (MDRD) ≤60 ml/min, neuropatía diabética.
20. Uno o más episodios de hipoglucemia autoinformados (glucemia por punción dactilar <60 mg/dl con síntomas compatibles con hipoglucemia o <50 mg/dl independientemente de los síntomas) en los últimos 3 meses.
21. Está usando o anticipa la necesidad de usar medicamentos concomitantes que sean inhibidores de la glicoproteína P (P-gp) o de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP) o cualquier medicamento prohibido enumerado en la Sección 10.1 desde la selección hasta la visita posterior al estudio.
22. Tiene un consumo excesivo de alcohol en los 6 meses anteriores a la evaluación (>14 tragos/semana para hombres y >7 tragos/semana para mujeres, donde bebo = 5 onzas [150 ml] de vino o 12 onzas [360 ml] de cerveza o 1,5 onzas [45 ml] de licor fuerte) o cualquier uso de drogas blandas (como marihuana o cualquier sustancia que contenga tetrahidrocannabinol (THC) o cannabidiol (CBD)) dentro de los 3 meses anteriores a la evaluación, o drogas duras (como cocaína) dentro de 6 meses antes de la selección.
23. No quiere o no puede abstenerse de consumir alcohol desde los 7 días anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio hasta la finalización de la participación en el estudio.
24. Tiene un trastorno por abuso de sustancias.
25. Tenía un trastorno psicótico mayor previo.
26. Tiene un intervalo QT corregido según la fórmula de Fridericia (QTcF)> 450 milisegundos (ms) para hombres y> 470 ms para mujeres en el momento de la selección o el ingreso.

27. Tiene un valor medio de presión arterial sistólica en semirecostado por triplicado >160 milímetros de mercurio (mmHg) y/o presión arterial diastólica (PA) >95 mmHg medida después de al menos 10 minutos en reposo en la visita de selección. Nota: Si la PA de un sujeto es excluyente en la primera evaluación por triplicado en la visita de selección, se le puede repetir una evaluación de PA por triplicado en esa visita, después de otro descanso de al menos 10 minutos, para calificar para el estudio.

    Si la PA de un sujeto es excluyente en el momento de la selección, pero el investigador considera que es probable que la PA esté por debajo de los umbrales de exclusión en el momento del ingreso (Día -1), este criterio se puede volver a evaluar en el momento del ingreso. Se permite ajustar las dosis de los antihipertensivos que ya se están tomando en el momento del examen, pero no se permite el inicio de nuevos agentes. Para los sujetos cuya PA es excluyente en la selección y en la primera evaluación por triplicado el día -1, las evaluaciones por triplicado se pueden repetir hasta dos veces el día -1, según sea necesario.

    Las evaluaciones por triplicado deben realizarse después de un descanso de al menos 10 minutos. Además, la primera medición de cualquier evaluación por triplicado debe estar separada de la última medición en una evaluación por triplicado anterior por al menos 10 minutos.

28. Tiene alanina aminotransferasa o aspartato aminotransferasa (ALT o AST) de >1,5 veces el límite superior normal (LSN) o bilirrubina total >1,5 veces el LSN (la bilirrubina aislada >1,5 LSN es aceptable si la bilirrubina está fraccionada y la bilirrubina directa está dentro del rango normal de laboratorio). ) en la proyección o admisión. (Nota: los sujetos que no cumplan con este criterio en la selección o en el momento de la admisión no podrán ser evaluados ni examinados nuevamente).
29. Tiene amilasa o lipasa sérica >1,2 veces el LSN en la visita de selección.
30. Tiene antecedentes recientes (en los últimos 3 años) o diagnóstico actual de cualquiera de las siguientes enfermedades relacionadas con el sistema gastrointestinal (gastrointestinal): obstrucción intestinal, perforación gastrointestinal, trastornos de la motilidad gastrointestinal, adherencias, colitis por Clostridium difficile o ha tenido sangrado gastrointestinal reciente inexplicable dentro de 3 meses antes de la selección.
31. Tiene antecedentes de pancreatitis (aguda o crónica), gastroparesia, colitis isquémica, enfermedad inflamatoria intestinal (EII), enfermedad celíaca, síndrome del intestino irritable (SII) o colitis.
32. Tiene antecedentes quirúrgicos de banda gástrica o cirugía bariátrica o resección intestinal.
33. Tiene antecedentes de anomalías o enfermedades endocrinas, gastrointestinales, cardiovasculares, hematológicas, hepáticas, inmunológicas, renales, respiratorias, neurológicas, neoplásicas o genitourinarias clínicamente significativas.
34. Tiene antecedentes de cualquier enfermedad que, en opinión del investigador del estudio, pueda confundir los resultados del estudio o represente un riesgo adicional para el sujeto por su participación en el estudio.

nota* El sujeto puede incluirse si puede regresar al sitio dentro de los 7 días posteriores a la evaluación inicial y ya no se cumple el criterio de exclusión.