En undersøgelse til evaluering af sikkerhed, tolerabilitet, farmakokinetik og farmakodynamik af K-757 og K-833 hos overvægtige/fede patienter med type 2-diabetes

Inklusionskriterier:

1. Forstå prøveprocedurerne og acceptere at deltage ved at give skriftligt informeret samtykke.
2. Være villig og i stand til at overholde alle forsøgsprocedurer og begrænsninger, herunder at følge undersøgelsens diætkrav.
3. Vær mellem 18 og 70 år, inklusive, ved screeningsbesøget.
4. Har T2DM i overensstemmelse med American Diabetes Association (ADA) retningslinjer ved screeningsbesøget.
5. Er i stabil metformin monoterapi (samlet daglig dosis på 1.000 til 2.000 mg/dag) i mindst 3 måneder og tolererer metformin godt efter investigators mening. Bemærk: Både formuleringerne med øjeblikkelig frigivelse (IR) og forlænget frigivelse (XR) af metformin er acceptable.
6. HbA1c på ≤7,5 % ved screening.
7. Har et Body Mass Index (BMI) ≥25,0 og <40,0 (kg/m2) ved screeningbesøget.
8. Vær vægtstabil (<5 % variation) over de sidste 3 måneder, efter emnerapport.
9. Vær ikke-ryger, der ikke har brugt tobak eller nikotinholdige produkter (f.eks. nikotinplaster, e-cigaretter, vapes) i mindst 3 måneder før administration af den indledende dosis af forsøgslægemidlet og accepterer at afholde sig fra at ryge tobak eller brug af nikotinholdige produkter under undersøgelsen.
10. Bedømmes til at have et generelt godt helbred af investigator, baseret på kliniske evalueringer, herunder laboratoriesikkerhedstest, sygehistorie, fysisk undersøgelse, 12-aflednings-EKG og målinger af vitale tegn udført ved screeningbesøget og før administration af den indledende dosis af forsøget medicin.

11. Opfyld følgende krav:

    1. Er en mand, der accepterer alle følgende:

       • Hvis partneren er en ikke-gravid kvinde i den fødedygtige alder: At bruge en passende præventionsmetode, inklusive et kondom med sæddræbende creme eller gelé, fra den første dosis af undersøgelseslægemidlet til 14 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. En mandlig forsøgsperson, der har fået foretaget en vasektomi, skal bruge kondom, men er ikke forpligtet til at bruge sæddræbende creme eller gelé.
       • Hvis partneren er gravid, skal du bruge kondom. Bemærk: Krav til prævention/kondom frafaldes, hvis partneren IKKE er i den fødedygtige alder (dvs. er en mand eller en kvinde, der er postmenopausal eller kirurgisk steril [post-hysterektomi, post-bilateral oophorektomi og/eller post-bilateral salpingektomi ]).
       • For ikke at donere sæd fra den første dosis af undersøgelseslægemidlet før 14 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.

       ELLER

    2. Er en kvinde, der ikke er i den fødedygtige alder, defineret af mindst 1 af følgende kriterier:

       • Postmenopausal (i alderen >45 år og med minimum 12 måneders spontan amenoré med et screenings-serum follikelstimulerende hormon (FSH) niveau i overgangsalderen som fastsat for laboratoriet, der udfører testen.
       • Post hysterektomi, bilateral oophorektomi eller bilateral salpingektomi, baseret på forsøgspersonens tilbagekaldelse af deres sygehistorie.

       ELLER

    3. Er en kvinde med reproduktionspotentiale og:

       • accepterer ikke at donere æg fra den første dosis af undersøgelseslægemidlet før 14 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet
       • accepterer at forblive afholdende fra heteroseksuel aktiviteta eller

       • accepterer at bruge (eller lade deres partner bruge) en præventionsmetode, der er yderst effektiv og har lav brugerafhængighed. Acceptable metoder til prævention er:

         • Implantat, der kun indeholder gestagen (f. etonogestrel implantat)
         • Intrauterin enhed (IUD)
         • Intrauterint hormonfrigørende system (IUS)
         • Bilateral tubal okklusion
         • Vasektomiseret partner a Abstinens kan bruges som den eneste præventionsmetode, hvis det er i overensstemmelse med forsøgspersonens foretrukne og sædvanlige livsstil, og hvis det anses for acceptabelt af lokale tilsynsmyndigheder og etiske udvalg. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, sympto-termiske, post-ægløsningsmetoder osv.) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.

Ekskluderingskriterier:

1. Har deltaget i en anden interventionel undersøgelse inden for 30 dage efter screeningsbesøget. Vinduet vil blive afledt fra datoen for den sidste undersøgelsesprocedure og/eller AE relateret til undersøgelsesproceduren i den tidligere undersøgelse til screeningsbesøget for den aktuelle undersøgelse. Hvis forsøgspersonen modtog en forsøgsmedicin i den tidligere undersøgelse, skal der være gået mindst 5 halveringstider (eller længere, hvis det kræves af lokale regler) mellem den sidste dosis af forsøgsproduktet og screeningsbesøget.
2. Er ansat eller nærmeste familiemedlem (f.eks. ægtefælle, forælder, barn, søskende) af sponsoren eller studiestedet.
3. Har en historie med flere signifikante og/eller alvorlige allergier (f.eks. mad, medicin, latexallergi) eller har haft en anafylaktisk reaktion eller betydelig intolerance over for receptpligtig eller ikke-receptpligtig medicin eller mad.
4. Har en kendt overfølsomhed eller kontraindikation over for enhver komponent af K-757, K-833, inklusive hjælpestoffer.
5. Har en positiv alkohol- eller stofscreening ved screening eller indlæggelse.
6. Har en positiv graviditetstest.
7. Er en diegivende/ammende hun.
8. Har et positivt testresultat for hepatitis B overfladeantigen (Ag), hepatitis C virus antistof eller humant immundefekt (HIV) antistof ved screeningbesøget. Bemærk: Forsøgspersoner med positiv hepatitis B-virus eller hepatitis C-virusserologi kan tilmeldes, hvis kvantitativ polymerasekædereaktion for hepatitis B-virus eller hepatitis C-virus-ribonukleinsyre er negativ.
9. Opfylder ikke studiestedets COVID-19 adgangs-/studiedeltagelsesbegrænsninger.
10. Har feber (>38°C)*
11. Fik en større operation eller doneret eller tabt 1 enhed blod (ca. 500 ml) inden for 4 uger før screeningsbesøget*
12. Er ude af stand til at afholde sig fra brugen af ​​forbudte receptpligtige eller ikke-receptpligtige lægemidler, herunder vitaminer, naturlægemidler og kosttilskud (inklusive perikon) inden for 7 dage (eller 14 dage, hvis lægemidlet er en potentiel enzyminducer) eller 5 halveringstider ( alt efter hvad der er længst) før den første dosis af undersøgelsesmedicin gennem afslutning af undersøgelsesdeltagelse.
13. Tilladt samtidig medicin kan omfatte 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzym A (HMG-CoA) reduktasehæmmere (statiner), ≤2 tilladte antihypertensiva, postmenopausal hormonsubstitutionsterapi (HRT) og/eller protonpumpehæmmere (PPI'er) .
14. Har været på en hvilken som helst GLP-1-receptoragonist, en hvilken som helst dipeptidylpeptidase IV (DPP-4)-hæmmer eller enhver godkendt eller undersøgelsesmedicin, der vides at forårsage vægttab i de foregående 3 måneder.
15. Har en historie med type 1-diabetes mellitus (T1DM) eller en historie med diabetisk ketoacidose eller forsøgsperson vurderet af investigator som muligvis T1DM.
16. Har en historie med andre specifikke typer diabetes (f. genetiske syndromer, sekundær pancreas-diabetes, diabetes på grund af endokrinopatier, lægemiddel- eller kemikalie-induceret diabetes og post-organtransplantation diabetes).
17. Er blevet behandlet med insulin eller andre antihyperglykæmiske midler (AHA) end metformin inden for 4 uger efter screening eller inden for 12 uger efter screening, hvis AHA var en thiazolidindion (f.eks. rosiglitazon, pioglitazon).
18. Ved screening eller dag 1 har en fastende fingerstikglukose på >270 mg/dL. Hvis dag-1 fastende fingerstik-glukose er >270 mg/dL, kan der udføres en gentest om morgenen dag 1 i fastende tilstand før randomisering. Hvis resultatet er ≤270 mg/dL, kan forsøgspersonen blive randomiseret, hvis alle andre adgangskriterier er opfyldt.
19. Har tegn på eller historie med diabetiske komplikationer eller betydelig skade på endeorganerne, f.eks. proliferativ retinopati og/eller makulaødem, eGFR Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) ≤60 mL/min, diabetisk neuropati.
20. En eller flere selvrapporterede episoder af hypoglykæmi (fingerstick glucose <60 mg/dL med symptomer forenelige med hypoglykæmi eller <50 mg/dL uanset symptomer) inden for de sidste 3 måneder.
21. Bruger eller forudser behovet for samtidig brug af medicin, som hæmmer P-glykoprotein (P-gp) eller brystkræftresistensprotein (BCRP) eller enhver forbudt medicin, der er anført i afsnit 10.1, fra screening indtil besøget efter undersøgelsen.
22. Har overdrevent indtagelse af alkohol inden for 6 måneder før screening (>14 drinks/uge for mænd og >7 drinks/uge for kvinder, hvor jeg drikker = 5 ounces [150 ml] vin eller 12 ounces [360 mL] øl eller 1,5 ounce [45 ml] hård spiritus) eller enhver brug af bløde stoffer (såsom marihuana eller stoffer, der indeholder tetrahydrocannabinol (THC) eller cannabidiol (CBD)) inden for 3 måneder før screening, eller hårde stoffer (såsom kokain) inden for 6 måneder før screening.
23. Er uvillig eller ude af stand til at afholde sig fra at indtage alkohol fra 7 dage før den første dosis af undersøgelsesmedicin gennem afslutningen af ​​undersøgelsesdeltagelsen.
24. Har et stofmisbrug.
25. Har tidligere haft en alvorlig psykotisk lidelse.
26. Har et korrigeret QT-interval til Fridericias formel (QTcF) >450 millisekunder (ms) for mænd og >470 msek for kvinder ved screening eller indlæggelse.

27. Har en middelværdi for tredobbelt semi-liggende systolisk blodtryk >160 millimeter kviksølv (mmHg) og/eller diastolisk blodtryk (BP) >95 mmHg målt efter mindst 10 minutters hvile ved screeningsbesøget. Bemærk: Hvis en forsøgspersons BP er ekskluderende ved den første tredobbelte vurdering ved screeningsbesøget, kan de få 1 gentagen tredobbelt BP-vurdering ved det besøg, efter endnu en pause på mindst 10 minutter, for at kvalificere sig til undersøgelsen.

    Hvis en forsøgspersons BP er ekskluderende ved screening, men investigator føler, at BP sandsynligvis er under eksklusionsgrænserne ved indlæggelse (dag -1), kan dette kriterium revurderes ved indlæggelse. Justering af doser af antihypertensiva, der allerede tages ved screening, er tilladt, men initiering af nye midler er ikke tilladt. For forsøgspersoner, hvis BP er ekskluderende ved screening og ved den første tredobbelte vurdering på dag -1, kan tredobbelte vurderinger gentages op til to gange på dag -1 efter behov.

    Tredobbelte vurderinger bør finde sted efter en pause på mindst 10 min. Desuden skal den første måling af enhver tredobbelt vurdering adskilles fra den sidste måling i en tidligere tredobbelt vurdering med mindst 10 minutter.

28. Har alaninaminotransferase eller aspartataminotransferase (ALT eller AST) på >1,5X øvre normalgrænse (ULN) eller total bilirubin >1,5X ULN (isoleret bilirubin >1,5 ULN er acceptabelt, hvis bilirubin er fraktioneret, og direkte bilirubin er inden for laboratoriets normalområde ) ved Screening eller optagelse. (Bemærk: Forsøgspersoner, der ikke opfylder dette kriterium ved screening eller ved optagelse, må ikke gense/genprøves).
29. Har serumamylase eller lipase >1,2X ULN ved screeningsbesøget.
30. Har en nylig historie (inden for de seneste 3 år) eller aktuel diagnose af en af ​​følgende GI (gastrointestinale) relaterede sygdomme: tarmobstruktion, GI-perforation, GI-motilitetsforstyrrelser, adhæsioner, Clostridium difficile colitis eller har haft nylig uforklarlig GI-blødning inden for 3 måneder før screening.
31. Har nogen historie med pancreatitis (akut eller kronisk), gastroparese, iskæmisk colitis, inflammatorisk tarmsygdom (IBD), cøliaki, irritabel tyktarm (IBS) eller colitis.
32. Har en tidligere kirurgisk historie med mavebånd eller fedmekirurgi eller tarmresektion.
33. Har en historie med klinisk signifikante endokrine, gastrointestinale, kardiovaskulære, hæmatologiske, hepatiske, immunologiske, nyre-, respiratoriske, neurologiske, neoplastiske eller genitourinære abnormiteter eller sygdomme.
34. Har en historie med enhver sygdom, der efter undersøgelsesforskerens mening kan forvirre resultaterne af undersøgelsen eller udgøre en yderligere risiko for forsøgspersonen ved deres deltagelse i undersøgelsen.

bemærk* Emnet kan inkluderes, hvis de er i stand til at vende tilbage til stedet inden for 7 dage efter den første screening, og eksklusionskriteriet ikke længere er opfyldt.