Een onderzoek om de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek van K-757 en K-833 te evalueren bij patiënten met overgewicht/obese met diabetes type 2

Inclusiecriteria:

1. Begrijp de procesprocedures en ga akkoord met deelname door schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven.
2. Wees bereid en in staat om te voldoen aan alle proefprocedures en beperkingen, inclusief het volgen van de vereisten van het studiedieet.
3. Tijdens het screeningsbezoek tussen de 18 en 70 jaar oud zijn.
4. Heeft T2DM in overeenstemming met de richtlijnen van de American Diabetes Association (ADA) tijdens het screeningsbezoek.
5. Krijgt stabiele monotherapie met metformine (totale dagelijkse dosis van 1.000 tot 2.000 mg/dag) gedurende ten minste 3 maanden en verdraagt ​​metformine goed naar de mening van de onderzoeker. Opmerking: Zowel de formuleringen met onmiddellijke afgifte (IR) als formuleringen met verlengde afgifte (XR) van metformine zijn aanvaardbaar.
6. HbA1c van ≤7,5% bij screening.
7. Bij het screeningsbezoek een Body Mass Index (BMI) ≥25,0 en <40,0 (kg/m2) hebben.
8. Gewichtsstabiel zijn (<5% variatie) in de afgelopen 3 maanden, per onderwerprapport.
9. Wees een niet-roker die geen tabak of nicotinehoudende producten heeft gebruikt (bijv. nicotinepleisters, e-sigaretten, vapes) gedurende ten minste 3 maanden vóór toediening van de initiële dosis van het proefgeneesmiddel en stemt ermee in zich te onthouden van het roken van tabak of het gebruik van nicotinehoudende producten tijdens het onderzoek.
10. Door de onderzoeker wordt beoordeeld dat hij over het algemeen in goede gezondheid verkeert, op basis van klinische evaluaties, waaronder laboratoriumveiligheidstests, medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, 12-afleidingen ECG en metingen van de vitale functies uitgevoerd tijdens het screeningsbezoek en vóór toediening van de initiële dosis van het onderzoek medicijn.

11. Voldoe aan de volgende vereisten:

    1. Is een man die akkoord gaat met al het volgende:

       • Als de partner een niet-zwangere vrouw is die zwanger kan worden: Gebruik een geschikte anticonceptiemethode, waaronder een condoom met zaaddodende crème of gelei, vanaf de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel tot 14 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Een mannelijke proefpersoon die een vasectomieprocedure heeft ondergaan, moet een condoom gebruiken, maar is niet verplicht zaaddodende crème of gelei te gebruiken.
       • Als partner zwanger is, gebruik dan een condoom. Opmerking: er wordt afgezien van de vereisten voor anticonceptie/condoom als de partner NIET in de vruchtbare leeftijd is (d.w.z. een man is of een vrouw is die postmenopauzaal is of chirurgisch steriel is [post-hysterectomie, post-bilaterale ovariëctomie en/of post-bilaterale salpingectomie ]).
       • Om geen sperma te doneren vanaf de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel tot 14 dagen na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel.

       OF

    2. Is een vrouw die niet vruchtbaar is, gedefinieerd door ten minste 1 van de volgende criteria:

       • Postmenopauzaal (ouder dan 45 jaar en met minimaal 12 maanden spontane amenorroe met een screeningserumfollikelstimulerend hormoon (FSH)-niveau in het menopauzebereik zoals vastgesteld door het laboratorium dat de test uitvoert.
       • Post-hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of bilaterale salpingectomie, gebaseerd op de herinnering van de patiënt aan zijn medische geschiedenis.

       OF

    3. Is een vrouwtje met voortplantingsvermogen en:

       • stemt ermee in om geen eicellen te doneren vanaf de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel tot 14 dagen na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel
       • stemt ermee in zich te onthouden van heteroseksuele activiteitena of

       • stemt ermee in om een ​​anticonceptiemethode te gebruiken (of hun partner te laten gebruiken) die zeer effectief is en weinig afhankelijk is van de gebruiker. Aanvaardbare methoden voor anticonceptie zijn:

         • Implantaat met alleen progestageen (bijv. etonogestrel-implantaat)
         • Spiraaltje (spiraaltje)
         • Intra-uterien hormoonafgevend systeem (IUS)
         • Bilaterale occlusie van de tuba
         • Partner die een vasectomie heeft ondergaan a Onthouding kan worden gebruikt als de enige anticonceptiemethode als dit in overeenstemming is met de voorkeurs- en gebruikelijke levensstijl van de patiënt en als dit aanvaardbaar wordt geacht door lokale regelgevende instanties en ethische commissies. Periodieke onthouding (bijv. kalender, ovulatie, symptothermale methoden, post-ovulatiemethoden, enz.) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.

Uitsluitingscriteria:

1. Heeft binnen 30 dagen na het screeningsbezoek deelgenomen aan een ander interventioneel onderzoek. Het venster wordt afgeleid van de datum van de laatste onderzoeksprocedure en/of AE gerelateerd aan de onderzoeksprocedure in het vorige onderzoek tot aan het screeningsbezoek van het huidige onderzoek. Als de proefpersoon in het voorafgaande onderzoek een onderzoeksmedicijn heeft gekregen, moeten er ten minste vijf halfwaardetijden (of langer indien vereist door de lokale regelgeving) zijn verstreken tussen de laatste dosis van het onderzoeksproduct en het screeningsbezoek.
2. Is een werknemer of direct familielid (bijvoorbeeld echtgenoot, ouder, kind, broer of zus) van de sponsor of het onderzoekscentrum.
3. Heeft een voorgeschiedenis van meerdere significante en/of ernstige allergieën (bijvoorbeeld voedsel-, medicijn-, latexallergie) of heeft een anafylactische reactie of significante intolerantie gehad voor (voorgeschreven) medicijnen of voedsel.
4. Heeft een bekende overgevoeligheid of contra-indicatie voor een van de bestanddelen van K-757, K-833, inclusief hulpstoffen.
5. Heeft een positieve alcohol- of drugstest bij screening of opname.
6. Heeft een positieve zwangerschapstest.
7. Is een zogende/zogende vrouw.
8. Heeft tijdens het screeningsbezoek een positief testresultaat voor hepatitis B-oppervlakteantigeen (Ag), hepatitis C-virus-antilichaam of humane immunodeficiëntie (HIV-antilichaam). Opmerking: Personen met een positieve serologie van het hepatitis B-virus of het hepatitis C-virus kunnen worden geïncludeerd als de kwantitatieve polymerasekettingreactie voor het hepatitis B-virus of het hepatitis C-virus-ribonucleïnezuur negatief is.
9. Voldoet niet aan de beperkingen voor toelating/deelname aan studielocatie COVID-19.
10. Heeft koorts (>38°C)*
11. Een grote operatie heeft ondergaan of 1 eenheid bloed (ongeveer 500 ml) heeft gedoneerd of verloren binnen 4 weken voorafgaand aan het screeningsbezoek*
12. Is niet in staat af te zien van het gebruik van verboden geneesmiddelen op recept of zonder recept, waaronder vitaminen, kruiden- en voedingssupplementen (waaronder sint-janskruid) binnen 7 dagen (of 14 dagen als het geneesmiddel een potentiële enzyminductor is) of 5 halfwaardetijden ( welke langer is) voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmedicatie tot en met voltooiing van de onderzoeksdeelname.
13. Toegestane gelijktijdige medicatie kan bestaan ​​uit 3-hydroxy-3-methylglutaryl-co-enzym A (HMG-CoA)-reductaseremmers (statines), ≤2 toegestane antihypertensiva, postmenopauzale hormoonsubstitutietherapie (HRT) en/of protonpompremmers (PPI's) .
14. Heeft de afgelopen 3 maanden een GLP-1-receptoragonist, een dipeptidylpeptidase IV (DPP-4)-remmer of een goedgekeurd of onderzocht medicijn gebruikt waarvan bekend is dat het gewichtsverlies veroorzaakt.
15. Heeft een voorgeschiedenis van diabetes mellitus type 1 (T1DM) of een voorgeschiedenis van diabetische ketoacidose of heeft volgens de onderzoeker een patiënt die mogelijk T1DM heeft.
16. Heeft een voorgeschiedenis van andere specifieke soorten diabetes (bijv. genetische syndromen, secundaire pancreasdiabetes, diabetes als gevolg van endocrinopathieën, door geneesmiddelen of chemicaliën veroorzaakte diabetes en diabetes na orgaantransplantatie).
17. Is behandeld met insuline of andere antihyperglycemische middelen (AHA’s) anders dan metformine binnen 4 weken na screening of binnen 12 weken na screening als de AHA een thiazolidinedion was (bijv. rosiglitazon, pioglitazon).
18. Bij screening of op dag 1 is de nuchtere vingerprikglucosewaarde hoger dan 270 mg/dl. Als de nuchtere vingerprikglucose op dag 1 > 270 mg/dl is, kan een nieuwe test worden uitgevoerd op de ochtend van dag 1 in nuchtere toestand voorafgaand aan de randomisatie. Als het resultaat ≤270 mg/dl is, kan de proefpersoon worden gerandomiseerd als aan alle andere toelatingscriteria wordt voldaan.
19. Heeft aanwijzingen of een voorgeschiedenis van diabetescomplicaties of significante eindorgaanschade, bijv. proliferatieve retinopathie en/of maculair oedeem, eGFR-modificatie van het dieet bij nierziekten (MDRD) ≤60 ml/min, diabetische neuropathie.
20. Eén of meer zelfgerapporteerde episoden van hypoglykemie (vingerprikglucose <60 mg/dl met symptomen die overeenkomen met hypoglykemie of <50 mg/dl ongeacht de symptomen) in de afgelopen 3 maanden.
21. Gebruikt of verwacht de noodzaak van gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die remmers zijn van P-glycoproteïne (P-gp) of borstkankerresistentie-eiwit (BCRP) of enige verboden medicatie vermeld in rubriek 10.1 vanaf de screening tot het postonderzoeksbezoek.
22. Heeft overmatige alcoholconsumptie binnen de zes maanden voorafgaand aan de screening (>14 glazen/week voor mannen en >7 glazen/week voor vrouwen, waarbij ik = 5 ounces [150 ml] wijn of 12 ounces [360 ml] bier of 45 ml sterke drank) of enig gebruik van softdrugs (zoals marihuana of stoffen die tetrahydrocannabinol (THC) of cannabidiol (CBD) bevatten) binnen 3 maanden voorafgaand aan de screening, of harddrugs (zoals cocaïne) binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening.
23. Is niet bereid of niet in staat om af te zien van het nuttigen van alcohol vanaf 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmedicatie tot en met het voltooien van de deelname aan het onderzoek.
24. Heeft een middelenmisbruikstoornis.
25. Had een eerdere ernstige psychotische stoornis.
26. Heeft een gecorrigeerd QT-interval volgens de formule van Fridericia (QTcF) >450 milliseconden (msec) voor mannen en >470 msec voor vrouwen bij screening of opname.

27. Heeft een gemiddelde waarde voor een drievoudige semi-liggende systolische bloeddruk >160 millimeter kwik (mmHg) en/of diastolische bloeddruk (BP) >95 mmHg, gemeten na ten minste 10 minuten in rust tijdens het screeningsbezoek. Opmerking: Als de bloeddruk van een proefpersoon uitgesloten is bij de eerste drievoudige beoordeling tijdens het screeningsbezoek, kan hij/zij tijdens dat bezoek één herhaalde drievoudige bloeddrukbeoordeling ondergaan, na nog een rustperiode van ten minste 10 minuten, om in aanmerking te komen voor het onderzoek.

    Als de bloeddruk van een proefpersoon bij de screening uitgesloten is, maar de onderzoeker van mening is dat de bloeddruk bij opname (dag -1) waarschijnlijk onder de uitsluitingsdrempels ligt, kan dit criterium bij opname opnieuw worden beoordeeld. Aanpassing van de doses antihypertensiva die al bij de screening worden ingenomen, is toegestaan, maar het starten met nieuwe middelen is niet toegestaan. Voor proefpersonen bij wie de bloeddruk uitgesloten is bij screening en bij de eerste drievoudige beoordeling op dag -1, kunnen drievoudige beoordelingen indien nodig maximaal twee keer worden herhaald op dag -1.

    Beoordelingen in drievoud moeten plaatsvinden na een rustperiode van ten minste 10 minuten. Ook moet de eerste meting van een drievoudige beoordeling minimaal 10 minuten gescheiden zijn van de laatste meting van een eerdere drievoudige beoordeling.

28. Heeft alanineaminotransferase of aspartaataminotransferase (ALT of AST) van >1,5x de bovengrens van normaal (ULN) of totaal bilirubine >1,5x ULN (geïsoleerd bilirubine >1,5 ULN is acceptabel als bilirubine gefractioneerd is en direct bilirubine binnen het normale laboratoriumbereik ligt ) bij Screening of opname. (Opmerking: proefpersonen die bij screening of bij opname niet aan dit criterium voldoen, mogen niet opnieuw worden gescreend/opnieuw getest).
29. Heeft serumamylase of lipase >1,2x de ULN bij het screeningsbezoek.
30. Heeft een recente geschiedenis (in de afgelopen 3 jaar) of huidige diagnose van een van de volgende gastro-intestinale ziekten: darmobstructie, maag-darmperforatie, maag-darmmotiliteitsstoornissen, verklevingen, Clostridium difficile colitis of heeft recentelijk onverklaarde maag-darmbloedingen gehad 3 maanden voorafgaand aan de screening.
31. Heeft een voorgeschiedenis van pancreatitis (acuut of chronisch), gastroparese, ischemische colitis, inflammatoire darmziekte (IBD), coeliakie, prikkelbaredarmsyndroom (IBS) of colitis.
32. Heeft een voorgeschiedenis van een maagbandoperatie, bariatrische operatie of darmresectie.
33. Heeft een voorgeschiedenis van klinisch significante endocriene, gastro-intestinale, cardiovasculaire, hematologische, lever-, immunologische, nier-, ademhalings-, neurologische aandoeningen, neoplastische of urogenitale afwijkingen of ziekten.
34. Heeft een voorgeschiedenis van een ziekte die, naar de mening van de onderzoeker, de resultaten van het onderzoek zou kunnen vertroebelen of een extra risico voor de proefpersoon zou kunnen vormen door deelname aan het onderzoek.

opmerking* Proefpersonen kunnen worden opgenomen als ze binnen 7 dagen na de eerste screening naar de locatie kunnen terugkeren en niet langer aan het uitsluitingscriterium wordt voldaan.