Badanie oceniające bezpieczeństwo, tolerancję, farmakokinetykę i farmakodynamikę K-757 i K-833 u pacjentów z nadwagą/otyłością i cukrzycą typu 2

Kryteria przyjęcia:

1. Zapoznaj się z procedurami badania i zgódź się na udział, wyrażając pisemną świadomą zgodę.
2. Być chętnym i zdolnym do przestrzegania wszystkich procedur próbnych i ograniczeń, w tym przestrzegania wymagań dotyczących diety badawczej.
3. Podczas wizyty przesiewowej należy mieć od 18 do 70 lat włącznie.
4. Ma T2DM zgodnie z wytycznymi Amerykańskiego Stowarzyszenia Diabetologicznego (ADA) podczas wizyty przesiewowej.
5. Pacjent przyjmuje stabilną monoterapię metforminą (całkowita dawka dobowa od 1000 do 2000 mg/dobę) przez co najmniej 3 miesiące i w opinii badacza dobrze toleruje metforminę. Uwaga: Dopuszczalne są zarówno postacie metforminy o natychmiastowym uwalnianiu (IR), jak i o przedłużonym uwalnianiu (XR).
6. HbA1c ≤7,5% w badaniu przesiewowym.
7. Mieć wskaźnik masy ciała (BMI) ≥25,0 i <40,0 (kg/m2) podczas wizyty przesiewowej.
8. Utrzymuj wagę na stabilnym poziomie (<5% odchylenia) w ciągu ostatnich 3 miesięcy, według raportu podmiotu.
9. Być osobą niepalącą, która nie używała wyrobów tytoniowych ani zawierających nikotynę (np. plastry nikotynowe, e-papierosy, waporyzatory) przez co najmniej 3 miesiące przed podaniem dawki początkowej badanego leku oraz wyraża zgodę na powstrzymanie się w trakcie studiów od palenia tytoniu i używania wyrobów zawierających nikotynę.
10. Badacz uzna, że ​​jego stan zdrowia jest ogólnie dobry na podstawie oceny klinicznej, w tym laboratoryjnych testów bezpieczeństwa, historii choroby, badania fizykalnego, 12-odprowadzeniowego EKG i pomiarów parametrów życiowych przeprowadzonych podczas wizyty przesiewowej i przed podaniem początkowej dawki próbnej lek.

11. Spełnij następujące wymagania:

    1. Jest mężczyzną, który zgadza się ze wszystkimi poniższymi warunkami:

       • Jeśli partnerką jest kobieta niebędąca w ciąży, mogąca zajść w ciążę: Stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji, w tym prezerwatywy z kremem lub żelem plemnikobójczym, od pierwszej dawki badanego leku do 14 dni po ostatniej dawce badanego leku. Mężczyzna, który przeszedł zabieg wazektomii, musi używać prezerwatywy, ale nie ma obowiązku stosowania kremu ani żelu plemnikobójczego.
       • Jeśli partnerka jest w ciąży, należy używać prezerwatywy. Uwaga: wymagania dotyczące antykoncepcji/prezerwatyw są uchylone, jeśli partner NIE jest w wieku rozrodczym (tj. jest mężczyzną lub kobietą w okresie pomenopauzalnym lub po zabiegu chirurgicznym [po histerektomii, po obustronnym wycięciu jajników i/lub po obustronnej salpingektomii) ]).
       • Nie oddawać nasienia z pierwszej dawki badanego leku do 14 dni po ostatniej dawce badanego leku.

       LUB

    2. Czy kobieta nie mogąca zajść w ciążę jest definiowana na podstawie co najmniej jednego z następujących kryteriów:

       • Okres pomenopauzalny (w wieku > 45 lat i z co najmniej 12-miesięcznym samoistnym brakiem miesiączki, przy badaniu przesiewowym stężenia hormonu folikulotropowego (FSH) w surowicy w zakresie menopauzalnym ustalonym w laboratorium wykonującym test.
       • Po histerektomii, obustronnym wycięciu jajników lub obustronnej salpingektomii, w oparciu o historię medyczną pacjentki.

       LUB

    3. Czy kobieta ma potencjał rozrodczy i:

       • zgadza się nie przekazywać komórek jajowych pochodzących z pierwszej dawki badanego leku przez 14 dni od ostatniej dawki badanego leku
       • zgadza się zachować abstynencję od aktywności heteroseksualneja lub

       • zgadza się na stosowanie (lub nakazanie swojemu partnerowi stosowania) metody kontroli urodzeń, która jest bardzo skuteczna i charakteryzuje się niskim stopniem uzależnienia od użytkownika. Dopuszczalne metody kontroli urodzeń to:

         • Implant zawierający wyłącznie progestagen (np. implant etonogestrelu)
         • Wkładka wewnątrzmaciczna (IUD)
         • Wewnątrzmaciczny układ uwalniający hormony (IUS)
         • Obustronne zamknięcie jajowodów
         • Partner poddany wazektomii a Abstynencja może być stosowana jako jedyna metoda antykoncepcji, jeśli jest zgodna z preferowanym i zwykłym stylem życia pacjentki oraz jeśli zostanie uznana za akceptowalną przez lokalne agencje regulacyjne i komisje etyczne. Okresowa abstynencja (np. kalendarzowa, owulacja, metody objawowo-termiczne, metody poowulacyjne itp.) i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.

Kryteria wyłączenia:

1. Brał udział w innym interwencyjnym badaniu badawczym w ciągu 30 dni od wizyty przesiewowej. Okno zostanie obliczone na podstawie daty ostatniej procedury badania i/lub zdarzenia niepożądanego związanego z procedurą badania w poprzednim badaniu do wizyty przesiewowej w bieżącym badaniu. Jeżeli uczestnik otrzymywał badany lek w poprzednim badaniu, pomiędzy ostatnią dawką badanego produktu a wizytą przesiewową musiało upłynąć co najmniej 5 okresów półtrwania (lub dłuższych, jeśli wymagają tego lokalne przepisy).
2. Jest pracownikiem lub członkiem najbliższej rodziny (np. małżonek, rodzic, dziecko, rodzeństwo) Sponsora lub ośrodka badawczego.
3. Czy u pacjenta występowały w przeszłości liczne istotne i/lub jakiekolwiek poważne alergie (np. alergia pokarmowa, lekowa, lateksowa) lub wystąpiła reakcja anafilaktyczna lub znaczna nietolerancja leków lub żywności wydawanych na receptę lub bez recepty.
4. Ma znaną nadwrażliwość lub przeciwwskazanie na którykolwiek składnik K-757, K-833, w tym na substancje pomocnicze.
5. Podczas badania przesiewowego lub przyjęcia stwierdzono pozytywny wynik testu na zawartość alkoholu lub narkotyków.
6. Posiada pozytywny test ciążowy.
7. Jest kobietą w okresie laktacji/karmiącym.
8. Posiada pozytywny wynik testu na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (Ag), przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C lub przeciwciała ludzkiego niedoboru odporności (HIV) podczas wizyty przesiewowej. Uwaga: Do badania mogą zostać włączeni pacjenci z dodatnim wynikiem badań serologicznych wirusa zapalenia wątroby typu B lub wirusa zapalenia wątroby typu C, jeżeli ilościowa reakcja łańcuchowa polimerazy na obecność wirusa zapalenia wątroby typu B lub kwasu rybonukleinowego wirusa zapalenia wątroby typu C jest ujemna.
9. Nie spełnia ograniczeń dotyczących wstępu/uczestnictwa w badaniu w związku z pandemią COVID-19 w ośrodku badawczym.
10. Ma gorączkę (>38°C)*
11. Miałeś poważną operację lub oddałeś lub straciłeś 1 jednostkę krwi (około 500 ml) w ciągu 4 tygodni przed wizytą przesiewową*
12. Nie potrafi powstrzymać się od stosowania zabronionych leków na receptę lub bez recepty, w tym witamin, ziół i suplementów diety (w tym dziurawca zwyczajnego) w ciągu 7 dni (lub 14 dni, jeśli lek jest potencjalnym induktorem enzymów) lub 5 okresów półtrwania ( w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed podaniem pierwszej dawki badanego leku do zakończenia udziału w badaniu.
13. Dopuszczalne leki towarzyszące mogą obejmować inhibitory reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A (HMG-CoA) (statyny), dopuszczalne leki przeciwnadciśnieniowe w liczbie ≤2, hormonalną terapię zastępczą (HTZ) po menopauzie i/lub inhibitory pompy protonowej (PPI). .
14. Czy w ciągu ostatnich 3 miesięcy przyjmował dowolnego agonistę receptora GLP-1, jakikolwiek inhibitor peptydazy dipeptydylowej IV (DPP-4) lub jakikolwiek zatwierdzony lub badany lek, o którym wiadomo, że powoduje utratę masy ciała.
15. Czy pacjent ma w przeszłości cukrzycę typu 1 (T1DM) lub cukrzycową kwasicę ketonową w wywiadzie, lub pacjent został oceniony przez badacza jako prawdopodobnie cierpiący na T1DM.
16. Czy w przeszłości występowały inne specyficzne typy cukrzycy (np. zespoły genetyczne, wtórna cukrzyca trzustki, cukrzyca spowodowana endokrynopatiami, cukrzyca polekowa lub chemiczna, cukrzyca po przeszczepieniu narządu).
17. Był leczony insuliną lub jakimkolwiek innym lekiem przeciwhiperglikemicznym (AHA) innym niż metformina w ciągu 4 tygodni od badania przesiewowego lub w ciągu 12 tygodni od badania przesiewowego, jeśli AHA był tiazolidynodionem (np. rozyglitazon, pioglitazon).
18. Podczas badania przesiewowego lub w pierwszym dniu stężenie glukozy na czczo w opcu wynosi >270 mg/dl. Jeżeli poziom glukozy z palca na czczo w dniu 1 wynosi >270 mg/dl, ponowne badanie można przeprowadzić rano w dniu 1 na czczo przed randomizacją. Jeśli wynik wynosi ≤270 mg/dl, pacjent może zostać randomizowany, jeśli spełnione są wszystkie pozostałe kryteria włączenia.
19. Ma dowody lub historię powikłań cukrzycowych lub znacznych uszkodzeń narządów końcowych, np. retinopatii proliferacyjnej i/lub obrzęku plamki, modyfikacji diety w chorobie nerek eGFR (MDRD) ≤60 ml/min, neuropatii cukrzycowej.
20. Jeden lub więcej epizodów hipoglikemii zgłaszanych przez pacjenta (glikemia z palca <60 mg/dl z objawami odpowiadającymi hipoglikemii lub <50 mg/dl niezależnie od objawów) w ciągu ostatnich 3 miesięcy.
21. Stosuje lub przewiduje potrzebę jednoczesnego stosowania leków będących inhibitorami glikoproteiny P (P-gp) lub białka oporności raka piersi (BCRP) lub jakichkolwiek leków zabronionych wymienionych w punkcie 10.1 od badania przesiewowego do wizyty po badaniu.
22. Czy spożywa nadmierne spożycie alkoholu w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym (>14 drinków/tydzień w przypadku mężczyzn i >7 drinków/tydzień w przypadku kobiet, gdzie wypijam = 5 uncji [150 ml] wina lub 12 uncji [360 ml] piwa lub 45 ml mocnego alkoholu) lub jakiekolwiek zażywanie miękkich narkotyków (takich jak marihuana lub jakiekolwiek substancje zawierające tetrahydrokannabinol (THC) lub kanabidiol (CBD)) w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym lub twardych narkotyków (takich jak kokaina) w ciągu 6 miesięcy przed projekcją.
23. Nie chce lub nie może powstrzymać się od spożycia alkoholu od 7 dni przed przyjęciem pierwszej dawki badanego leku do czasu zakończenia udziału w badaniu.
24. Ma zaburzenia związane z nadużywaniem substancji.
25. Miał w przeszłości poważne zaburzenie psychotyczne.
26. Ma skorygowany odstęp QT według wzoru Fridericii (QTcF) > 450 milisekund (ms) dla mężczyzn i > 470 ms dla kobiet podczas badań przesiewowych lub przyjęcia.

27. Ma średnią wartość skurczowego ciśnienia krwi w pozycji półleżącej wynoszącej > 160 milimetrów słupa rtęci (mmHg) i/lub rozkurczowego ciśnienia krwi (BP) > 95 mmHg w pozycji półleżącej, mierzonej po co najmniej 10 minutach odpoczynku podczas wizyty przesiewowej. Uwaga: Jeżeli BP pacjenta jest wykluczające podczas pierwszej potrójnej oceny podczas wizyty przesiewowej, może on mieć 1 powtórzoną potrójną ocenę BP podczas tej wizyty, po kolejnej przynajmniej 10-minutowej przerwie, aby zakwalifikować się do badania.

    Jeżeli w chwili badania przesiewowego ciśnienie pacjenta wyklucza, ale badacz uważa, że ​​w chwili przyjęcia (dzień -1) BP prawdopodobnie będzie poniżej progu wykluczającego, kryterium to można ponownie ocenić przy przyjęciu. Dopuszczalne jest dostosowanie dawek leków przeciwnadciśnieniowych już przyjmowanych podczas badania przesiewowego, ale niedopuszczalne jest rozpoczynanie stosowania nowych leków. W przypadku pacjentów, których ciśnienie tętnicze wyklucza podczas badania przesiewowego i podczas pierwszej potrójnej oceny w dniu -1, w razie potrzeby trzykrotne oceny można powtórzyć maksymalnie dwukrotnie w dniu -1.

    Oceny należy dokonać w trzech powtórzeniach po przerwie trwającej co najmniej 10 minut. Ponadto pierwszy pomiar w przypadku każdej potrójnej oceny powinien być oddalony od ostatniego pomiaru w poprzedniej potrójnej ocenie o co najmniej 10 minut.

28. Czy aminotransferaza alaninowa lub aminotransferaza asparaginianowa (ALT lub AST) wynosi >1,5X górna granica normy (GGN) lub bilirubina całkowita >1,5X GGN (bilirubina izolowana >1,5 GGN jest dopuszczalna, jeśli bilirubina jest frakcjonowana, a bilirubina bezpośrednia mieści się w zakresie normy laboratoryjnej) ) podczas Sesji lub przyjęcia. (Uwaga: Pacjenci, którzy nie spełniają tego kryterium podczas badania przesiewowego lub przy przyjęciu, nie mogą zostać poddani ponownemu badaniu przesiewowemu/ponownemu badaniu).
29. Czy podczas wizyty przesiewowej poziom amylazy lub lipazy w surowicy przekracza 1,2X GGN.
30. Czy w przeszłości (w ciągu ostatnich 3 lat) lub obecnie diagnozowano jakąkolwiek z następujących chorób związanych z przewodem pokarmowym: niedrożność jelit, perforacja przewodu pokarmowego, zaburzenia motoryki przewodu pokarmowego, zrosty, zapalenie okrężnicy Clostridium difficile lub w ostatnim czasie wystąpiło niewyjaśnione krwawienie z przewodu pokarmowego w ciągu ostatnich 3 lat 3 miesiące przed projekcją.
31. Czy kiedykolwiek w przeszłości występowało zapalenie trzustki (ostre lub przewlekłe), gastropareza, niedokrwienne zapalenie jelita grubego, zapalna choroba jelit (IBD), celiakia, zespół jelita drażliwego (IBS) lub zapalenie okrężnicy.
32. Czy kiedykolwiek w przeszłości wykonywał opaskę żołądkową, operację bariatryczną lub resekcję jelita.
33. Czy u pacjenta występowały klinicznie istotne zaburzenia endokrynologiczne, żołądkowo-jelitowe, sercowo-naczyniowe, hematologiczne, wątrobowe, immunologiczne, nerek, oddechowe, neurologiczne, nowotworowe lub nieprawidłowości lub choroby układu moczowo-płciowego.
34. Czy w przeszłości występowała jakakolwiek choroba, która w opinii badacza mogłaby zafałszować wyniki badania lub stwarzać dodatkowe ryzyko dla osoby badanej w związku z jej udziałem w badaniu.

uwaga* Osoba może zostać uwzględniona, jeśli będzie w stanie powrócić na stronę w ciągu 7 dni od wstępnej selekcji, a kryterium wykluczenia nie będzie już spełniane.