Tutkimus K-757:n ja K-833:n turvallisuuden, siedettävyyden, farmakokinetiikan ja farmakodynamiikan arvioimiseksi ylipainoisilla/lihavilla potilailla, joilla on tyypin 2 diabetes

Sisällyttämiskriteerit:

1. Ymmärrä koemenettelyt ja suostu osallistumaan antamalla kirjallinen tietoinen suostumus.
2. Ole valmis ja pysty noudattamaan kaikkia koemenettelyjä ja rajoituksia, mukaan lukien tutkimusruokavaliovaatimusten noudattaminen.
3. Seulontakäynnillä on oltava 18–70-vuotias.
4. Hänellä on T2DM seulontakäynnillä American Diabetes Associationin (ADA) ohjeiden mukaisesti.
5. Hän saa vakaata metformiinimonoterapiaa (kokonaisvuorokausiannos 1 000–2 000 mg/vrk) vähintään 3 kuukauden ajan ja sietää metformiinia hyvin tutkijan mielestä. Huomautus: Metformiinin sekä välittömästi vapauttavat (IR) että pitkitetysti vapauttavat (XR) formulaatiot ovat hyväksyttäviä.
6. HbA1c ≤7,5 % seulonnassa.
7. Kehon massaindeksi (BMI) on ≥25,0 ja <40,0 (kg/m2) seulontakäynnillä.
8. Ole paino vakaa (<5 % vaihtelu) viimeisen 3 kuukauden aikana aiheraportin mukaan.
9. Ole tupakoimaton, joka ei ole käyttänyt tupakkaa tai nikotiinia sisältäviä tuotteita (esim. nikotiinilaastari, e-savukkeet, höyryt) vähintään 3 kuukauden ajan ennen koelääkkeen aloitusannoksen antamista ja sitoutuu pidättymään tupakoinnista tai nikotiinia sisältävien tuotteiden käytöstä tutkimuksen aikana.
10. Tutkija arvioi, että hän on yleisesti ottaen hyvässä kunnossa kliinisten arvioiden perusteella, mukaan lukien laboratorioturvallisuustestit, sairaushistoria, fyysinen tutkimus, 12-kytkentäinen EKG ja elintoimintojen mittaukset, jotka on suoritettu seulontakäynnillä ja ennen tutkimuksen alkuannoksen antamista. huume.

11. Täytä seuraavat vaatimukset:

    1. Onko mies, joka hyväksyy kaikki seuraavat:

       • Jos kumppani on hedelmällisessä iässä oleva ei-raskaana oleva nainen: Käytä asianmukaista ehkäisymenetelmää, mukaan lukien kondomi, jossa on siittiöitä tappavaa voidetta tai hyytelöä, ensimmäisestä tutkimuslääkeannoksesta 14 päivään viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen. Miespuolisen henkilön, jolle on tehty vasektomia, on käytettävä kondomia, mutta hänen ei tarvitse käyttää siittiöitä tappavaa voidetta tai hyytelöä.
       • Jos kumppani on raskaana, käytä kondomia. Huomaa: Ehkäisyä/kondomivaatimuksia ei vaadita, jos kumppani EI ole hedelmällisessä iässä (eli mies tai nainen, joka on postmenopausaalisessa tai kirurgisesti steriili [post-hysterectomy, post bilateraal munanpoisto ja/tai post-bilateraalinen salpingektomia ]).
       • Ei luovuttaa siittiöitä ensimmäisestä tutkimuslääkeannoksesta ennen kuin 14 päivää viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen.

       TAI

    2. Onko nainen, joka ei ole raskaana, määritellään vähintään yhdellä seuraavista kriteereistä:

       • Postmenopausaalinen (yli 45-vuotiaat ja vähintään 12 kuukauden spontaani amenorrea ja seulonnan seerumin follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) taso vaihdevuosien vaihteluvälillä testin suorittavan laboratorion mukaan.
       • Kohdunpoiston, kahdenvälisen munanpoiston tai kahdenvälinen salpingektomia, joka perustuu koehenkilön muistiin sairaushistoriastaan.

       TAI

    3. Hän on lisääntymiskykyinen nainen ja:

       • suostuu olemaan luovuttamatta munia ensimmäisestä tutkimuslääkeannoksesta ennen kuin 14 päivää viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen
       • suostuu pidättymään heteroseksuaalisesta toiminnasta tai

       • suostuu käyttämään (tai antaa kumppaninsa käyttää) ehkäisymenetelmää, joka on erittäin tehokas ja jolla on vähän käyttäjäriippuvuutta. Hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä ovat:

         • Pelkkää progestiinia sisältävä implantti (esim. etonogestreeli-implantti)
         • Kohdunsisäinen laite (IUD)
         • Kohdunsisäinen hormoneja vapauttava järjestelmä (IUS)
         • Kahdenvälinen munanjohtimien tukos
         • Vasektomoitu kumppani a Abstinencea voidaan käyttää ainoana ehkäisymenetelmänä, jos se on potilaan suosiman ja tavanomaisen elämäntavan mukainen ja jos paikalliset sääntelyviranomaiset ja eettiset toimikunnat pitävät sitä hyväksyttävänä. Jaksottainen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireenmukaiset, ovulaation jälkeiset menetelmät jne.) ja vetäytyminen eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.

Poissulkemiskriteerit:

1. On osallistunut toiseen interventiotutkimukseen 30 päivän sisällä seulontakäynnistä. Ikkuna johdetaan edellisen tutkimuksen viimeisen tutkimusmenettelyn ja/tai tutkimusmenettelyyn liittyvän AE:n päivämäärästä nykyisen tutkimuksen seulontakäyntiin. Jos tutkittava sai aiemmassa tutkimuksessa tutkimuslääkitystä, viimeisen tutkimustuotteen annoksen ja seulontakäynnin välillä on oltava vähintään 5 puoliintumisaikaa (tai pidempään, jos paikalliset määräykset sitä edellyttävät).
2. Onko sponsorin tai opiskelupaikan työntekijä tai perheenjäsen (esim. puoliso, vanhempi, lapsi, sisarus).
3. Hänellä on ollut useita merkittäviä ja/tai vakavia allergioita (esim. ruoka-, lääke-, lateksiallergia) tai hänellä on ollut anafylaktinen reaktio tai merkittävä intoleranssi resepti- tai reseptilääkkeisiin tai ruokaan.
4. Sillä on tunnettu yliherkkyys tai vasta-aihe jollekin K-757:n, K-833:n aineosalle, mukaan lukien apuaineille.
5. Hänellä on positiivinen alkoholi- tai huumeseulonta seulonnassa tai sisäänpääsyssä.
6. On positiivinen raskaustesti.
7. On imettävä/imettävä nainen.
8. Hänellä on positiivinen testitulos hepatiitti B -pinta-antigeenille (Ag), hepatiitti C -viruksen vasta-aineelle tai ihmisen immuunikatovasta-aineelle (HIV) seulontakäynnillä. Huomautus: Koehenkilöt, joilla on positiivinen hepatiitti B- tai hepatiitti C -viruksen serologia, voidaan ottaa mukaan, jos hepatiitti B -viruksen tai hepatiitti C -viruksen ribonukleiinihapon kvantitatiivinen polymeraasiketjureaktio on negatiivinen.
9. Ei täytä tutkimussivuston COVID-19-pääsy-/opintoihin osallistumisrajoituksia.
10. Onko sinulla kuumetta (>38°C)*
11. Sinulle on tehty suuri leikkaus tai luovutettu tai menetetty 1 yksikkö verta (noin 500 ml) 4 viikon sisällä ennen seulontakäyntiä*
12. Ei pysty pidättymään kiellettyjen reseptilääkkeiden tai reseptivapaiden lääkkeiden, mukaan lukien vitamiinien, yrtti- ja ravintolisien (mukaan lukien mäkikuisma) käytöstä 7 päivän (tai 14 päivän, jos lääke on mahdollinen entsyymien indusoija) tai 5 puoliintumisajan ( kumpi on pidempi) ennen ensimmäistä tutkimuslääkitysannosta tutkimukseen osallistumisen päätyttyä.
13. Sallittuja samanaikaisia ​​lääkkeitä voivat olla 3-hydroksi-3-metyyliglutaryylikoentsyymi A:n (HMG-CoA) reduktaasin estäjät (statiinit), ≤2 sallittua verenpainetta alentavat aineet, postmenopausaalinen hormonikorvaushoito (HRT) ja/tai protonipumpun estäjät (PPI). .
14. On käyttänyt mitä tahansa GLP-1-reseptorin agonistia, mitä tahansa dipeptidyylipeptidaasi IV:n (DPP-4) estäjää tai mitä tahansa hyväksyttyä tai tutkittavaa lääkitystä, jonka tiedetään aiheuttavan painonpudotusta viimeisen kolmen kuukauden aikana.
15. Hänellä on ollut tyypin 1 diabetes mellitus (T1DM) tai diabeettinen ketoasidoosi tai hänellä on tutkijan arvioima, että hänellä on mahdollisesti T1DM.
16. Sinulla on ollut muita tietyntyyppisiä diabetesta (esim. geneettiset oireyhtymät, sekundaarinen haimadiabetes, endokrinopatioista johtuva diabetes, lääkkeiden tai kemikaalien aiheuttama diabetes ja elinsiirron jälkeinen diabetes).
17. On hoidettu insuliinilla tai muilla antihyperglykeemisillä aineilla (AHA) muilla kuin metformiinilla 4 viikon sisällä seulonnasta tai 12 viikon kuluessa seulonnasta, jos AHA oli tiatsolidiinidioni (esim. rosiglitatsoni, pioglitatsoni).
18. Seulonnassa tai ensimmäisenä päivänä sormenpään paastoglukoosi on >270 mg/dl. Jos päivän -1 sormenpään paastoglukoosi on > 270 mg/dl, uusi testi voidaan tehdä päivän 1 aamuna paastotilassa ennen satunnaistamista. Jos tulos on ≤270 mg/dl, koehenkilö voidaan satunnaistaa, jos kaikki muut osallistumiskriteerit täyttyvät.
19. Hänellä on näyttöä tai historiaa diabeettisista komplikaatioista tai merkittävistä pääteelinten vaurioista, esim. proliferatiivinen retinopatia ja/tai makulaturvotus, eGFR-ruokavalion muutos munuaissairaudessa (MDRD) ≤60 ml/min, diabeettinen neuropatia.
20. Yksi tai useampi itse ilmoittama hypoglykemiakohtaus (sormenpään glukoosi < 60 mg/dl ja oireet, jotka vastaavat hypoglykemiaa tai < 50 mg/dl oireista riippumatta) viimeisen kolmen kuukauden aikana.
21. Käyttää tai ennakoi tarvetta käyttää samanaikaisesti lääkkeitä, jotka ovat P-glykoproteiinin (P-gp) tai rintasyöpäresistenssiproteiinin (BCRP) estäjiä, tai mitä tahansa kohdassa 10.1 lueteltuja kiellettyjä lääkkeitä seulonnasta tutkimuskäynnin jälkeiseen saakka.
22. Hän on käyttänyt liikaa alkoholia 6 kuukauden aikana ennen seulontaa (>14 juomaa/viikko miehillä ja >7 annosta/viikko naisilla, jolloin l juoma = 5 unssia [150 ml] viiniä tai 12 unssia [360 ml] olutta tai 1,5 unssia [45 ml] väkevää viinaa) tai mietojen huumeiden (kuten marihuanan tai minkä tahansa tetrahydrokannabinolia (THC) tai kannabidiolia (CBD) sisältävien aineiden käyttöä 3 kuukauden aikana ennen seulontaa tai kovia huumeita (kuten kokaiinia) 6 kuukautta ennen seulontaa.
23. Ei halua tai pysty pidättäytymään alkoholin käytöstä 7 päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkitysannosta tutkimukseen osallistumisen loppuun asti.
24. Hänellä on päihdehäiriö.
25. Hänellä oli aiemmin vakava psykoottinen häiriö.
26. Sen QT-aika on korjattu Friderician kaavaan (QTcF) > 450 millisekuntia (msek) miehillä ja > 470 ms naisilla seulonnan tai vastaanoton yhteydessä.

27. Sillä on kolmen kerran puolimakaavan systolisen verenpaineen keskiarvo > 160 elohopeamillimetriä (mmHg) ja/tai diastolinen verenpaine (BP) > 95 mmHg mitattuna vähintään 10 minuutin levossa seulontakäynnillä. Huomautus: Jos koehenkilön verenpaine on poissulkeva ensimmäisellä kolminkertaisella seulontakäynnin arvioinnilla, hänellä voi olla 1 toistuva kolminkertainen verenpainearviointi kyseisellä käynnillä, toisen vähintään 10 minuutin tauon jälkeen, jotta he voivat osallistua tutkimukseen.

    Jos potilaan verenpaine on poissulkeva seulonnassa, mutta tutkija katsoo, että verenpaine on todennäköisesti alle poissulkemiskynnyksen sisäänpääsyn yhteydessä (päivä -1), tämä kriteeri voidaan arvioida uudelleen sisäänpääsyn yhteydessä. Seulonnassa jo otettujen verenpainelääkkeiden annosten säätäminen on sallittua, mutta uusien lääkkeiden käyttöönotto ei ole sallittua. Koehenkilöille, joiden verenpaine on poissulkeva seulonnassa ja ensimmäisessä kolminkertaisessa arvioinnissa päivänä -1, kolminkertaiset arvioinnit voidaan toistaa enintään kahdesti päivänä -1 tarpeen mukaan.

    Kolminkertaiset arvioinnit tulisi suorittaa vähintään 10 minuutin tauon jälkeen. Lisäksi jokaisen kolmen rinnakkaisarvioinnin ensimmäinen mittaus tulee erottaa edellisen kolminkertaisen arvioinnin viimeisestä mittauksesta vähintään 10 minuutin välein.

28. Sen alaniiniaminotransferaasi tai aspartaattiaminotransferaasi (ALT tai ASAT) on > 1,5 X normaalin yläraja (ULN) tai kokonaisbilirubiini > 1,5 X ULN (eristetty bilirubiini > 1,5 ULN on hyväksyttävä, jos bilirubiini on fraktioitu ja suora bilirubiini on laboratorionormien sisällä ) näytöksessä tai sisäänpääsyssä. (Huomaa: Koehenkilöitä, jotka eivät täytä tätä kriteeriä seulonnassa tai sisäänpääsyn yhteydessä, ei voida tarkistaa/uudelleentestata).
29. Sillä on seerumin amylaasia tai lipaasia > 1,2 kertaa ULN seulontakäynnillä.
30. Hänellä on äskettäin (viimeisten 3 vuoden aikana) tai tällä hetkellä diagnosoitu jokin seuraavista maha-suolikanavaan liittyvistä sairauksista: suolen tukkeuma, maha-suolikanavan perforaatio, maha-suolikanavan motiliteettihäiriöt, adheesiot, Clostridium difficile -koliitti tai hänellä on äskettäin ollut selittämätön maha-suolikanavan verenvuoto 3 kuukautta ennen seulontaa.
31. Onko hänellä aiemmin ollut haimatulehdus (akuutti tai krooninen), gastropareesi, iskeeminen paksusuolitulehdus, tulehduksellinen suolistosairaus (IBD), keliakia, ärtyvän suolen oireyhtymä (IBS) tai paksusuolentulehdus.
32. Onko sinulla aiemmin ollut mahalaukun leikkaamista tai bariatrista leikkausta tai suolen resektiota.
33. Hänellä on ollut kliinisesti merkittäviä endokriinisiä, maha-suolikanavan, sydän- ja verisuonisairauksia, hematologisia, maksan, immunologisia, munuaisten, hengitysteiden, neurologisia häiriöitä, kasvaimia tai sukuelinten poikkeavuuksia tai sairauksia.
34. Hänellä on ollut jokin sairaus, joka tutkimuksen tutkijan mielestä saattaa hämmentää tutkimuksen tuloksia tai aiheuttaa lisäriskin tutkittavalle osallistuessaan tutkimukseen.

huomautus* Koehenkilö voidaan ottaa mukaan, jos hän voi palata paikalle 7 päivän kuluessa alkuperäisestä seulonnasta eikä poissulkemiskriteeri enää täyty.