Une étude pour évaluer l'innocuité, la tolérance, la pharmacocinétique et la pharmacodynamique du K-757 et du K-833 chez les patients en surpoids/obèses atteints de diabète de type 2

Critère d'intégration:

1. Comprendre les procédures de l'essai et accepter de participer en fournissant un consentement éclairé écrit.
2. Être disposé et capable de se conformer à toutes les procédures et restrictions d'essai, y compris les exigences du régime alimentaire de l'étude.
3. Être âgé de 18 à 70 ans inclusivement lors de la visite de dépistage.
4. A un DT2 conformément aux directives de l'American Diabetes Association (ADA) lors de la visite de dépistage.
5. Est sous metformine en monothérapie stable (dose quotidienne totale de 1 000 à 2 000 mg/jour) pendant au moins 3 mois et tolère bien la metformine de l'avis de l'investigateur. Remarque : Les formulations à libération immédiate (IR) et à libération prolongée (XR) de metformine sont acceptables.
6. HbA1c ≤ 7,5 % au moment du dépistage.
7. Avoir un indice de masse corporelle (IMC) ≥25,0 et <40,0 (kg/m2) lors de la visite de dépistage.
8. Être stable en poids (variation <5 %) au cours des 3 derniers mois, selon le rapport du sujet.
9. Être un non-fumeur qui n'a pas consommé de tabac ni de produits contenant de la nicotine (par ex. patch de nicotine, cigarettes électroniques, vapes) pendant au moins 3 mois avant l'administration de la dose initiale du médicament d'essai et s'engage à s'abstenir de fumer du tabac ou d'utiliser des produits contenant de la nicotine pendant l'étude.
10. Être jugé en bonne santé générale par l'investigateur, sur la base d'évaluations cliniques comprenant des tests de sécurité en laboratoire, des antécédents médicaux, un examen physique, un ECG à 12 dérivations et des mesures des signes vitaux effectuées lors de la visite de dépistage et avant l'administration de la dose initiale de l'essai. médicament.

11. Répondre aux exigences suivantes :

    1. Est un homme qui accepte tout ce qui suit :

       • Si le partenaire est une femme non enceinte en âge de procréer : utiliser une méthode de contraception appropriée, y compris un préservatif avec une crème ou une gelée spermicide, dès la première dose du médicament à l'étude jusqu'à 14 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. Un sujet masculin ayant subi une vasectomie doit utiliser un préservatif mais n'est pas tenu d'utiliser de la crème ou de la gelée spermicide.
       • Si la partenaire est enceinte, utiliser un préservatif. Remarque : Les exigences en matière de contraception/préservatif sont levées si le partenaire n'est PAS en âge de procréer (c'est-à-dire s'il est un homme ou une femme ménopausée ou chirurgicalement stérile [après une hystérectomie, une ovariectomie post-bilatérale et/ou une salpingectomie post-bilatérale). ]).
       • Ne pas donner de sperme de la première dose du médicament à l'étude jusqu'à 14 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.

       OU

    2. Est une femme en âge de procréer définie par au moins un des critères suivants :

       • Postménopausique (âgée de plus de 45 ans et avec un minimum de 12 mois d'aménorrhée spontanée avec un taux sérique de dépistage de l'hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la plage ménopausique établie pour le laboratoire effectuant le test.
       • Post-hystérectomie, ovariectomie bilatérale ou salpingectomie bilatérale, sur la base du souvenir du sujet de ses antécédents médicaux.

       OU

    3. Est une femelle ayant un potentiel reproducteur et :

       • accepte de ne pas donner d'ovules de la première dose du médicament à l'étude jusqu'à 14 jours après la dernière dose du médicament à l'étude
       • accepte de rester abstinent de toute activité hétérosexuellea ou

       • accepte d'utiliser (ou de faire utiliser par son partenaire) une méthode contraceptive très efficace et peu dépendante de l'utilisateur. Les méthodes acceptables de contrôle des naissances sont :

         • Implant progestatif uniquement (par ex. implant d'étonogestrel)
         • Dispositif intra-utérin (DIU)
         • Système de libération hormonale intra-utérine (SIU)
         • Occlusion tubaire bilatérale
         • Partenaire vasectomisé a L'abstinence peut être utilisée comme seule méthode de contraception si elle est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet et si elle est considérée comme acceptable par les agences de réglementation locales et les comités d'éthique. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes sympto-thermiques, post-ovulation, etc.) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.

Critère d'exclusion:

1. A participé à une autre étude expérimentale interventionnelle dans les 30 jours suivant la visite de sélection. La fenêtre sera dérivée de la date de la dernière procédure d'étude et/ou de l'EI lié à la procédure d'étude de l'étude précédente jusqu'à la visite de sélection de l'étude en cours. Si le sujet a reçu un médicament expérimental lors de l'étude précédente, au moins 5 demi-vies (ou plus si la réglementation locale l'exige) doivent s'être écoulées entre la dernière dose du produit expérimental et la visite de sélection.
2. Est un employé ou un membre de la famille immédiate (par exemple, conjoint, parent, enfant, frère ou sœur) du sponsor ou du site d'étude.
3. A des antécédents d'allergies multiples importantes et/ou graves (p. ex., allergie alimentaire, médicamenteuse, au latex) ou a eu une réaction anaphylactique ou une intolérance importante aux médicaments ou aux aliments sur ordonnance ou en vente libre.
4. Présente une hypersensibilité ou une contre-indication connue à l’un des composants du K-757, K-833, y compris les excipients.
5. A un test positif d'alcool ou de drogue lors du dépistage ou de l'admission.
6. A un test de grossesse positif.
7. Est une femme qui allaite/allaite.
8. A un résultat de test positif pour l'antigène de surface (Ag) de l'hépatite B, les anticorps du virus de l'hépatite C ou les anticorps de l'immunodéficience humaine (VIH), lors de la visite de dépistage. Remarque : les sujets présentant une sérologie positive pour le virus de l'hépatite B ou le virus de l'hépatite C peuvent être inscrits si la réaction en chaîne par polymérase quantitative pour le virus de l'hépatite B ou l'acide ribonucléique du virus de l'hépatite C est négative.
9. Ne respecte pas les restrictions d'admission/de participation aux études liées au COVID-19 du site d'étude.
10. A de la fièvre (>38°C)*
11. A subi une intervention chirurgicale majeure ou a fait don ou perdu 1 unité de sang (environ 500 ml) dans les 4 semaines précédant la visite de dépistage*
12. N'est pas en mesure de s'abstenir de prendre des médicaments interdits sur ordonnance ou en vente libre, notamment des vitamines, des suppléments à base de plantes et des compléments alimentaires (y compris le millepertuis), dans un délai de 7 jours (ou 14 jours si le médicament est un inducteur enzymatique potentiel) ou de 5 demi-vies ( selon la période la plus longue) avant la première dose du médicament à l'étude jusqu'à la fin de la participation à l'étude.
13. Les médicaments concomitants autorisés peuvent inclure les inhibiteurs de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) réductase (statines), ≤2 agents antihypertenseurs autorisés, le traitement hormonal substitutif postménopausique (THS) et/ou les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP). .
14. A pris un agoniste des récepteurs GLP-1, un inhibiteur de la dipeptidyl peptidase IV (DPP-4) ou tout médicament approuvé ou expérimental connu pour provoquer une perte de poids au cours des 3 mois précédents.
15. A des antécédents de diabète sucré de type 1 (DT1) ou des antécédents d'acidocétose diabétique ou un sujet évalué par l'investigateur comme étant éventuellement atteint de DT1.
16. A des antécédents d’autres types spécifiques de diabète (par ex. syndromes génétiques, diabète pancréatique secondaire, diabète dû à des endocrinopathies, d'origine médicamenteuse ou chimique et diabète post-greffe d'organe).
17. A été traité avec de l'insuline ou tout autre agent antihyperglycémiant (AHA) autre que la metformine dans les 4 semaines suivant le dépistage ou dans les 12 semaines suivant le dépistage si l'AHA était une thiazolidinedione (par exemple, rosiglitazone, pioglitazone).
18. Au dépistage ou au jour 1, la glycémie au doigt à jeun au site est > 270 mg/dL. Si la glycémie à jeun du jour -1 est > 270 mg/dL, un nouveau test peut être effectué le matin du jour 1 à jeun avant la randomisation. Si le résultat est ≤ 270 mg/dL, le sujet peut être randomisé si tous les autres critères d'entrée sont remplis.
19. Présente des signes ou des antécédents de complications diabétiques ou de lésions importantes des organes cibles, par exemple, rétinopathie proliférative et/ou œdème maculaire, modification du DFGe en cas d'insuffisance rénale (MDRD) ≤ 60 ml/min, neuropathie diabétique.
20. Un ou plusieurs épisodes d'hypoglycémie auto-déclarés (glycémie au doigt <60 mg/dL avec symptômes compatibles avec une hypoglycémie ou <50 mg/dL quels que soient les symptômes) au cours des 3 derniers mois.
21. utilise ou prévoit la nécessité d'utiliser des médicaments concomitants qui sont des inhibiteurs de la glycoprotéine P (P-gp) ou de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) ou tout médicament interdit répertorié dans la section 10.1 depuis le dépistage jusqu'à la visite post-étude.
22. A une consommation excessive d'alcool dans les 6 mois précédant le dépistage (> 14 verres/semaine pour les hommes et > 7 verres/semaine pour les femmes, où je bois = 5 onces [150 ml] de vin ou 12 onces [360 ml] de bière ou 1,5 once [45 ml] d'alcool fort) ou toute consommation de drogues douces (telles que la marijuana ou toute substance contenant du tétrahydrocannabinol (THC) ou du cannabidiol (CBD)) dans les 3 mois précédant le dépistage, ou de drogues dures (telles que la cocaïne) dans les 3 mois précédant le dépistage. 6 mois avant le dépistage.
23. Ne veut pas ou ne peut pas s'abstenir de consommer de l'alcool 7 jours avant la première dose du médicament à l'étude jusqu'à la fin de la participation à l'étude.
24. A un trouble lié à la toxicomanie.
25. A déjà eu un trouble psychotique majeur.
26. A un intervalle QT corrigé par rapport à la formule de Fridericia (QTcF) > 450 millisecondes (msec) pour les hommes et > 470 msec pour les femmes au moment du dépistage ou de l'admission.

27. A une valeur moyenne pour une pression artérielle systolique semi-allongée triple > 160 millimètres de mercure (mmHg) et/ou une pression artérielle diastolique (TA) > 95 mmHg mesurée après au moins 10 minutes de repos lors de la visite de dépistage. Remarque : Si la tension artérielle d'un sujet est exclusive lors de la première évaluation triple lors de la visite de dépistage, il peut subir une nouvelle évaluation triple de la pression artérielle lors de cette visite, après un autre repos d'au moins 10 minutes, pour se qualifier pour l'étude.

    Si la TA d'un sujet est exclusive lors du dépistage mais que l'investigateur estime que la TA est susceptible d'être inférieure aux seuils d'exclusion à l'admission (jour -1), ce critère peut être réévalué à l'admission. L'ajustement des doses d'antihypertenseurs déjà prises lors du dépistage est autorisé, mais l'initiation de nouveaux agents n'est pas autorisée. Pour les sujets dont la TA est exclusive lors du dépistage et lors de la première évaluation triple le jour -1, les évaluations triples peuvent être répétées jusqu'à deux fois le jour -1, si nécessaire.

    Des évaluations triples doivent avoir lieu après un repos d'au moins 10 minutes. De plus, la première mesure d’une évaluation triple doit être séparée d’au moins 10 minutes de la dernière mesure d’une évaluation triple précédente.

28. Présente une alanine aminotransférase ou une aspartate aminotransférase (ALT ou AST) supérieure à 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ou une bilirubine totale > 1,5 fois la LSN (une bilirubine isolée > 1,5 LSN est acceptable si la bilirubine est fractionnée et que la bilirubine directe se situe dans la plage normale du laboratoire. ) lors de la sélection ou de l'admission. (Remarque : les sujets qui ne répondent pas à ce critère lors de la sélection ou à l'admission ne peuvent pas être revérifiés/retestés).
29. Présente une amylase ou une lipase sérique> 1,2 fois la LSN lors de la visite de dépistage.
30. A des antécédents récents (au cours des 3 dernières années) ou un diagnostic actuel de l'une des maladies gastro-intestinales suivantes : obstruction intestinale, perforation gastro-intestinale, troubles de la motilité gastro-intestinale, adhérences, colite à Clostridium difficile ou avez eu récemment un saignement gastro-intestinal inexpliqué dans 3 mois avant le dépistage.
31. A des antécédents de pancréatite (aiguë ou chronique), de gastroparésie, de colite ischémique, de maladie inflammatoire de l'intestin (MII), de maladie coeliaque, de syndrome du côlon irritable (SCI) ou de colite.
32. A des antécédents chirurgicaux d'anneau gastrique, de chirurgie bariatrique ou de résection intestinale.
33. A des antécédents de troubles endocriniens, gastro-intestinaux, cardiovasculaires, hématologiques, hépatiques, immunologiques, rénaux, respiratoires, troubles neurologiques, anomalies ou maladies néoplasiques ou génito-urinaires.
34. A des antécédents de maladie qui, de l'avis de l'investigateur de l'étude, pourrait confondre les résultats de l'étude ou présente un risque supplémentaire pour le sujet en raison de sa participation à l'étude.

Remarque* Le sujet peut être inclus s'il est en mesure de retourner sur le site dans les 7 jours suivant la sélection initiale et que le critère d'exclusion n'est plus rempli.