Průběh fáze Ib/II neoadjuvans tislelizumabu v kombinaci s palbociklibem u pacientů s uroteliálním karcinomem močového měchýře refrakterním na platinu

Kritéria pro zařazení:

1. Dobrovolně se účastnit této studie, být schopen poskytnout písemný informovaný souhlas a porozumět požadavkům studie a harmonogramu hodnocení a souhlasit s nimi.
2. Věk nad 18 let v den podpisu informovaného souhlasu
3. Pacienti s uroteliálním karcinomem močového měchýře, kteří mají reziduální léze po operaci TURBT, stanovili stádium cT2-T4aN0M0, jak bylo histologicky potvrzeno a radiologicky vyhodnoceno na základě TNM Staging System pro rakovinu močového měchýře od American Joint Committee on Cancers (AJCC); převážně histologická klasifikace uroteliálního karcinomu (alespoň 50 %) pro pacienty se smíšeně histologickým karcinomem močového měchýře.
4. Pacienti s mutacemi nebo změnami počtu kopií (CNV), jako je delece CDKN2A, CDKN2B CNV, což ukazuje na aktivaci drah souvisejících s buněčným cyklem.
5. Stav výkonu ECOG 0 nebo 1
6. Nevhodné pro léčbu cisplatinou, jak bylo posouzeno zkoušejícím. Pacienti, kteří nejsou vhodní pro chemoterapii cisplatinou, by měli splňovat alespoň jedno z následujících kritérií: výkonnostní stav ECOG > 1 nebo výkonnostní stav podle Karnofského 60 % až 70 %; clearance kreatininu nižší než 60 ml/min; ≥ Ztráta sluchu 2. stupně podle NCI-CTCAE v5.0; ≥ periferní neuropatie stupně 2 podle NCI-CTCAE v5.0; ≥ Srdeční selhání 3. stupně podle klasifikace srdeční funkce New York Heart Association
7. Pacienti podstoupí radikální cystektomii po neoadjuvantní terapii podle posouzení zkoušejícího, splňují chirurgickou indikaci a jsou ochotni podstoupit operaci.
8. Vzorky nádorové tkáně odebrané během TURBT musí být k dispozici a jsou vyžadovány příslušné patologické zprávy. Vzorky čerstvé chirurgické tkáně nebo patologická sklíčka jsou volitelné

9. Mít adekvátní orgánovou funkci, jak naznačují následující screeningové laboratorní hodnoty (získané ≤ 14 dní před zařazením):

   a. Pacientům nesmí být podávány růstové faktory ≤ 14 dní před odběrem vzorků pro screeningové testy: i. Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 x 109/l ii. krevní destičky ≥ 90 x 109/l iii. hemoglobin ≥ 90 g/l b.Mezinárodní normalizovaný poměr nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas ≤ 1,5 x horní hranice normy (ULN).

   c. Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 x ULN (≤ 3 x ULN, pokud Gilbertův syndrom nebo pokud koncentrace nepřímého bilirubinu naznačují extrahepatální zdroj zvýšení).

   e. Aspartáttransamináza (AST), alaninaminotransferáza (ALT) a alkalická fosfatáza ≤ 2,5 x ULN f. Pacienti mohou tolerovat velké břišní operace, jak naznačují výsledky testů funkce plic

10. Netěhotné ženy nebo ženy ve fertilním věku musí být ochotny používat vysoce účinnou antikoncepční metodu po dobu trvání studie a ≥ 120 dnů po poslední dávce tislelizumabu nebo chemoterapeutických látek, podle toho, co nastane později, a mít negativní těhotenství v moči nebo séru test ≤ 7 dní před zápisem.

Kritéria vyloučení:

1. Přijaté předchozí terapie zaměřené na PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA4 nebo jiné protilátky nebo léky specificky zacílené na kostimulaci T-buněk nebo dráhy kontrolních bodů.
2. Obdrželi další schválené systémové protinádorové terapie nebo systémové imunomodulátory (včetně, ale bez omezení na interferon, interleukin 2 a tumor nekrotizující faktor) během 28 dnů před zařazením.
3. Předtím podstoupil radioterapii rakoviny močového měchýře.

4. Přijaté protinádorové léky s následujícími výjimkami:

   1. U pacientek, které dříve podstoupily systémovou chemoterapii, je od poslední dávky chemoterapie do zahájení neoadjuvantní terapie vyžadován interval bez léčby v délce nejméně 12 měsíců.
   2. Lokální intravezikální chemoterapie nebo imunoterapie musí být přerušena nejméně 1 týden před zahájením zkoumané neoadjuvantní medikace
5. Podstoupil velký chirurgický zákrok nebo měl velké trauma do 28 dnů před zařazením (zavedení cévního vstupu a TURBT se nepovažují za velké operace).
6. Závažné chronické nebo aktivní infekce vyžadující systémovou antibakteriální, antifungální nebo antivirovou léčbu během 14 dnů před zařazením do studie (infekce HBV bude vyloučena podle vylučovacího kritéria č. 12).
7. Obdrželi živé vakcíny do 28 dnů před zápisem (sezónní vakcíny proti chřipce jsou obecně inaktivované vakcíny a jsou povoleny. Intranazální vakcíny jsou živé vakcíny a nejsou povoleny.)
8. Aktivní autoimunitní onemocnění, která vyžadují systémovou léčbu a mohou mít dopad na léčbu ve studii podle hodnocení výzkumníka
9. Jakýkoli stav, který vyžaduje rozsáhlou chronickou léčbu buď hormony nebo jakýmikoli jinými imunosupresivními léky, které mohou ovlivnit studovanou léčbu podle hodnocení zkoušejícího.
10. S anamnézou abnormalit draslíku, sodíku, vápníku nebo hypoalbuminémií, intersticiální plicní chorobou, pneumonitidou nebo anamnézou nekontrolovaných systémových onemocnění, včetně diabetu, hypertenze, kardiovaskulárních onemocnění (jako jsou aktivní srdeční onemocnění během 6 měsíců před zařazením do studie, včetně: těžké/nestabilní anginy pectoris pectoris, infarkt myokardu, symptomatické městnavé srdeční selhání a ventrikulární arytmie vyžadující lékařskou léčbu), které mohou ovlivnit léčbu ve studii podle hodnocení zkoušejícího.
11. HBV pacienti s neléčenými nosiči chronické hepatitidy B nebo viru hepatitidy B (HBV) s HBV DNA ≥ 500 IU/ml (2500 kopií/ml) nemohou být zařazeni. Poznámka: Mohou být zařazeni inaktivní nosiči povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg) a pacienti, kteří byli nepřetržitě léčeni antivirotiky a mají stabilní aktivní infekci hepatitidy B (HBV DNA < 500 IU/ml nebo < 2500 kopií/ml). Testování HBV DNA bude provedeno pouze u pacientů s pozitivním nálezem protilátek proti jádrovému antigenu hepatitidy B (anti-HBc).
12. Pacienti s aktivní hepatitidou C nemohou být zařazeni. Mohou být zařazeni pacienti s negativním testem na protilátky HCV při Screeningu nebo pozitivním testem na protilátky HCV následovaným negativním testem na HCV RNA při Screeningu. Test HCV RNA bude proveden pouze u pacientů s pozitivním testem na HCV protilátky.
13. Imunodeficience v anamnéze (včetně pozitivního viru lidské imunodeficience [HIV], jiná získaná, vrozená onemocnění imunodeficience) nebo anamnéza alogenní transplantace kmenových buněk nebo transplantace orgánů.
14. Známá přecitlivělost na jiné monoklonální protilátky.
15. Známá přecitlivělost na jakékoli zkoumané látky nebo jejich pomocné látky.
16. Pacienti s toxicitami nebo nežádoucími účinky (v důsledku jakékoli předchozí léčby), které se nevrátily na výchozí hodnotu nebo se nestabilizovaly, s výjimkou toxicit nebo nežádoucích účinků, které nejsou považovány za pravděpodobné bezpečnostní riziko (např. alopecie, neuropatie a specifické laboratorní abnormality) podle hodnocení zkoušejícího .
17. Základní zdravotní stavy nebo zneužívání alkoholu nebo drog nebo závislost, které měly být nepříznivé pro podávání zkoumaných látek nebo mohly ovlivnit interpretaci výsledků nebo vystavit pacienta vysokému riziku komplikací léčby.
18. Souběžná účast v jiné terapeutické klinické studii.