Phase-Ib/II-Trail des Neoadjuvans von Tislelizumab in Kombination mit Palbociclib bei Patienten mit platinrefraktärem Blasen-Urothelkarzinom

Einschlusskriterien:

1. Nehmen Sie freiwillig an dieser Studie teil, können Sie eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben und die Anforderungen der Studie und des Bewertungsplans verstehen und deren Einhaltung zustimmen.
2. Am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung über 18 Jahre alt
3. Patienten mit Urothelblasenkrebs, die nach einer TURBT-Operation verbleibende Läsionen aufwiesen, stuften cT2-T4aN0M0 ein, wie histologisch bestätigt und radiologisch auf der Grundlage des TNM-Staging-Systems für Blasenkrebs des American Joint Committee on Cancers (AJCC) beurteilt; überwiegend histologische Klassifizierung des Urothelkarzinoms (mindestens 50 %) bei Patienten mit Blasenkrebs mit gemischter Histologie.
4. Patienten mit Mutationen oder CNV-Veränderungen (Copy Number Variation), z. B. CDKN2A- oder CDKN2B-CNV-Deletion, die auf die Aktivierung zellzyklusbezogener Signalwege hinweisen.
5. ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1
6. Nach Einschätzung des Prüfarztes nicht für eine Cisplatin-Behandlung geeignet. Patienten, die für eine Cisplatin-Chemotherapie nicht in Frage kommen, sollten mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllen: ECOG-Leistungsstatus > 1 oder Karnofsky-Leistungsstatus 60 % bis 70 %; Kreatinin-Clearance weniger als 60 ml/min; ≥ Hörverlust Grad 2 gemäß NCI-CTCAE v5.0; ≥ periphere Neuropathie Grad 2 gemäß NCI-CTCAE v5.0; ≥ Herzinsuffizienz Grad 3 gemäß der Herzfunktionsklassifikation der New York Heart Association
7. Die Patienten erhalten nach Beurteilung durch den Prüfer eine radikale Zystektomie nach neoadjuvanter Therapie, erfüllen die chirurgische Indikation und sind bereit, sich der Operation zu unterziehen.
8. Während der TURBT gesammelte Tumorgewebeproben müssen verfügbar sein und relevante pathologische Berichte sind erforderlich. Frische chirurgische Gewebeproben oder pathologische Objektträger sind optional

9. Sie müssen über eine ausreichende Organfunktion verfügen, wie aus den folgenden Screening-Laborwerten hervorgeht (ermittelt ≤ 14 Tage vor der Einschreibung):

   a. Den Patienten dürfen ≤ 14 Tage vor der Probenahme für die Screening-Tests keine Wachstumsfaktoren verabreicht werden: i. absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 x 109/l ii. Blutplättchen ≥ 90 x 109/l iii. Hämoglobin ≥ 90 g/l b.International normalisiertes Verhältnis oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN).

   c. Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 x ULN (≤ 3 x ULN, wenn Gilbert-Syndrom vorliegt oder wenn indirekte Bilirubinkonzentrationen auf eine extrahepatische Quelle der Erhöhung schließen lassen).

   e. Aspartattransaminase (AST), Alaninaminotransferase (ALT) und alkalische Phosphatase ≤ 2,5 x ULN f. Patienten können größere Bauchoperationen tolerieren, wie die Ergebnisse des Lungenfunktionstests nahelegen

10. Nicht schwangere Frauen oder Frauen im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, für die Dauer der Studie und ≥ 120 Tage nach der letzten Dosis von Tislelizumab oder Chemotherapeutika, je nachdem, welcher Zeitpunkt später liegt, eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden und eine negative Urin- oder Serumschwangerschaft aufweisen Test ≤ 7 Tage vor der Einschreibung.

Ausschlusskriterien:

1. Sie haben frühere Therapien erhalten, die auf PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA4 oder andere Antikörper oder Medikamente abzielen, die speziell auf die T-Zell-Kostimulation oder Checkpoint-Signalwege abzielen.
2. Erhielt innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung andere zugelassene systemische Krebstherapien oder systemische Immunmodulatoren (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferon, Interleukin 2 und Tumornekrosefaktor).
3. Hatte zuvor eine Strahlentherapie wegen Blasenkrebs erhalten.

4. Erhielt medikamentöse Krebstherapien mit folgenden Ausnahmen:

   1. Für Patienten, die zuvor eine systemische Chemotherapie erhalten haben, ist ein behandlungsfreies Intervall von mindestens 12 Monaten von der letzten Chemotherapiedosis bis zum Beginn der neoadjuvanten Therapie erforderlich
   2. Eine lokale intravesikale Chemotherapie oder Immuntherapie muss mindestens eine Woche vor Beginn der neoadjuvanten medikamentösen Prüfbehandlung abgesetzt werden
5. innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung eine größere Operation erhalten oder ein schweres Trauma erlitten haben (Gefäßzugangsplatzierung und TURBT gelten nicht als größere Operationen).
6. Schwere chronische oder aktive Infektionen, die innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung eine systemische antibakterielle, antimykotische oder antivirale Therapie erfordern (eine HBV-Infektion wird gemäß Ausschlusskriterien Nr. 12 ausgeschlossen).
7. Lebendimpfstoffe innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung erhalten (saisonale Grippeimpfstoffe sind im Allgemeinen inaktivierte Impfstoffe und sind zulässig). Intranasale Impfstoffe sind Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.)
8. Aktive Autoimmunerkrankungen, die eine systemische Behandlung erfordern und sich nach Einschätzung des Prüfarztes auf die Studienbehandlung auswirken können
9. Jeder Zustand, der eine umfassende chronische Behandlung mit Hormonen oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert, die sich nach Einschätzung des Prüfarztes auf die Studienbehandlung auswirken können.
10. Mit Vorgeschichte von Kalium-, Natrium-, Kalziumanomalien oder Hypalbuminämie, interstitieller Lungenerkrankung, Pneumonitis oder Vorgeschichte unkontrollierter systemischer Erkrankungen, einschließlich Diabetes, Bluthochdruck, Herz-Kreislauf-Erkrankungen (z. B. aktive Herzerkrankungen innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung, einschließlich schwerer/instabiler Angina pectoris). Pectoris, Myokardinfarkt, symptomatische Herzinsuffizienz und ventrikuläre Arrhythmie, die eine medizinische Behandlung erfordert), die sich nach Einschätzung des Prüfarztes auf die Studienbehandlung auswirken können.
11. HBV-Patienten mit unbehandelter chronischer Hepatitis B oder Träger des Hepatitis-B-Virus (HBV) mit HBV-DNA ≥ 500 IE/ml (2500 Kopien/ml) können nicht aufgenommen werden. Hinweis: Inaktive Träger des Hepatitis-B-Oberflächenantigens (HBsAg) und Patienten, die kontinuierlich antivirale Behandlungen erhalten haben und eine stabile aktive Hepatitis-B-Infektion haben (HBV-DNA < 500 IE/ml oder < 2500 Kopien/ml), können aufgenommen werden. HBV-DNA-Tests werden nur bei Patienten durchgeführt, die positiv auf Antikörper gegen das Hepatitis-B-Core-Antigen (Anti-HBc) getestet wurden.
12. Patienten mit aktiver Hepatitis C können nicht aufgenommen werden. Patienten mit einem negativen HCV-Antikörpertest beim Screening oder einem positiven HCV-Antikörpertest, gefolgt von einem negativen HCV-RNA-Test beim Screening, können aufgenommen werden. Der HCV-RNA-Test wird nur bei Patienten durchgeführt, die positiv auf HCV-Antikörper getestet wurden.
13. Vorgeschichte einer Immunschwäche (einschließlich HIV-positiver, anderer erworbener, angeborener Immunschwächekrankheiten) oder Vorgeschichte einer allogenen Stammzelltransplantation oder Organtransplantation.
14. Bekannte Überempfindlichkeit gegen andere monoklonale Antikörper.
15. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Prüfsubstanzen oder deren Hilfsstoffe.
16. Patienten mit Toxizitäten oder Nebenwirkungen (aufgrund einer vorherigen Behandlung), die sich nicht auf den Ausgangswert erholt oder stabilisiert haben, mit Ausnahme von Toxizitäten oder Nebenwirkungen, die nach Einschätzung des Prüfers nicht als wahrscheinliches Sicherheitsrisiko angesehen werden (z. B. Alopezie, Neuropathie und spezifische Laboranomalien). .
17. Grunderkrankungen oder Alkohol- oder Drogenmissbrauch oder -abhängigkeit, die für die Verabreichung von Prüfpräparaten ungünstig waren oder die Interpretation der Ergebnisse beeinflusst haben könnten oder den Patienten einem hohen Risiko von Behandlungskomplikationen aussetzen könnten.
18. Gleichzeitige Teilnahme an einer anderen therapeutischen klinischen Studie.