Essai de phase Ib/II du néoadjuvant du tislelizumab associé au palbociclib chez les patients atteints d'un carcinome urothélial de la vessie réfractaire au platine

Critère d'intégration:

1. Participer volontairement à cette étude, être en mesure de fournir un consentement éclairé écrit et comprendre et accepter de se conformer aux exigences de l'étude et du calendrier des évaluations.
2. Agé de plus de 18 ans au jour de la signature du consentement éclairé
3. Patients atteints d'un cancer de la vessie urothéliale, présentant des lésions résiduelles après une chirurgie TURBT, classés cT2-T4aN0M0 comme confirmé histologiquement et évalué radiologiquement sur la base du système de classification TNM pour le cancer de la vessie de l'American Joint Committee on Cancers (AJCC) ; classification principalement histologique du carcinome urothélial (au moins 50 %) pour les patients atteints d'un cancer de la vessie à histologie mixte.
4. Patients présentant des mutations ou des altérations de la variation du nombre de copies (CNV), telles que la suppression de CDKN2A, CDKN2B CNV, indiquant l'activation de voies liées au cycle cellulaire.
5. Statut de performance ECOG 0 ou 1
6. Inéligible au traitement au cisplatine selon l'investigateur. Les patients qui ne sont pas éligibles à la chimiothérapie au cisplatine doivent répondre à au moins un des critères suivants : indice de performance ECOG > 1 ou indice de performance Karnofsky 60 % à 70 % ; clairance de la créatinine inférieure à 60 ml/min ; ≥ Perte auditive de grade 2 selon NCI-CTCAE v5.0 ; Neuropathie périphérique ≥ Grade 2 selon NCI-CTCAE v5.0 ; Insuffisance cardiaque ≥ grade 3 selon la classification de la fonction cardiaque de la New York Heart Association
7. Les patients recevront une cystectomie radicale après un traitement néoadjuvant tel qu'évalué par l'investigateur, répondent aux indications chirurgicales et sont disposés à subir l'intervention chirurgicale.
8. Des échantillons de tissus tumoraux collectés au cours de la TURBT doivent être disponibles et des rapports pathologiques pertinents sont requis. Des échantillons de tissus chirurgicaux frais ou des lames pathologiques sont facultatifs

9. Avoir une fonction organique adéquate, comme l'indiquent les valeurs de laboratoire de dépistage suivantes (obtenues ≤ 14 jours avant l'inscription) :

   a.Les patients ne doivent pas recevoir de facteurs de croissance ≤ 14 jours avant le prélèvement pour les tests de dépistage de : i.Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L ii.Plaquettes ≥ 90 x 109/L iii.Hémoglobine ≥ 90 g/L b.Rapport international normalisé ou temps de céphaline activée ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN).

   c.Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 x LSN (≤ 3 x LSN, si syndrome de Gilbert ou si les concentrations indirectes de bilirubine évoquaient une source extrahépatique de l'élévation).

   e. Aspartate transaminase (AST), alanine aminotransférase (ALT) et phosphatase alcaline ≤ 2,5 x LSN f. Les patients peuvent tolérer une chirurgie abdominale majeure comme le suggèrent les résultats des tests de fonction pulmonaire

10. Les femmes non enceintes ou les femmes en âge de procréer doivent être disposées à utiliser une méthode contraceptive très efficace pendant toute la durée de l'étude et ≥ 120 jours après la dernière dose de Tislelizumab ou d'agents de chimiothérapie, selon la dernière éventualité, et avoir une grossesse urinaire ou sérique négative. test ≤ 7 jours avant l'inscription.

Critère d'exclusion:

1. Reçu des thérapies antérieures ciblant PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA4 ou d'autres anticorps ou médicaments ciblant spécifiquement la costimulation des lymphocytes T ou les voies des points de contrôle.
2. Reçu d'autres thérapies anticancéreuses systémiques ou immunomodulateurs systémiques approuvés (y compris, mais sans s'y limiter, l'interféron, l'interleukine 2 et le facteur de nécrose tumorale) dans les 28 jours précédant l'inscription.
3. A déjà reçu une radiothérapie pour un cancer de la vessie.

4. A reçu des traitements médicamenteux anticancéreux, avec les exceptions suivantes :

   1. Pour les patients ayant déjà reçu une chimiothérapie systémique, un intervalle sans traitement d'au moins 12 mois entre la dernière dose de chimiothérapie et le début du traitement néoadjuvant est requis.
   2. La chimiothérapie ou l'immunothérapie intravésicale locale doit être interrompue au moins 1 semaine avant le début du traitement médicamenteux néoadjuvant expérimental.
5. A subi une intervention chirurgicale majeure ou a subi un traumatisme majeur dans les 28 jours précédant l'inscription (la mise en place d'un accès vasculaire et la TURBT ne sont pas considérées comme des chirurgies majeures).
6. Infections chroniques ou actives sévères nécessitant un traitement systémique antibactérien, antifongique ou antiviral dans les 14 jours précédant l'inscription (l'infection par le VHB sera exclue selon les critères d'exclusion n° 12).
7. A reçu des vaccins vivants dans les 28 jours précédant l'inscription (les vaccins saisonniers contre la grippe sont généralement des vaccins inactivés et sont autorisés. Les vaccins intranasaux sont des vaccins vivants et ne sont pas autorisés.)
8. Maladies auto-immunes actives nécessitant un traitement systémique et pouvant avoir un impact sur le traitement de l'étude, tel qu'évalué par l'investigateur
9. Toute condition nécessitant un traitement chronique approfondi avec des hormones ou tout autre médicament immunosuppresseur pouvant avoir un impact sur le traitement de l'étude, tel qu'évalué par l'investigateur.
10. Avec des antécédents d'anomalies potassiques, sodiques, calciques ou d'hypoalbuminémie, de maladie pulmonaire interstitielle, de pneumopathie ou d'antécédents de maladies systémiques non contrôlées, notamment le diabète, l'hypertension, les maladies cardiovasculaires (telles que les maladies cardiaques actives dans les 6 mois précédant l'inscription, notamment : angine de poitrine sévère/instable pectoris, infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque congestive symptomatique et arythmie ventriculaire nécessitant un traitement médical) qui peuvent avoir un impact sur le traitement de l'étude tel qu'évalué par l'investigateur.
11. Patients VHB atteints d'hépatite B chronique non traitée ou porteurs du virus de l'hépatite B (VHB) avec ADN du VHB ≥ 500 UI/mL (2 500 copies/mL) ne peuvent pas être inscrits. Remarque : les porteurs inactifs de l'antigène de surface de l'hépatite B (AgHBs) et les patients ayant reçu des traitements antiviraux continus et présentant une infection active stable par l'hépatite B (ADN du VHB < 500 UI/mL ou < 2 500 copies/mL) peuvent être inscrits. Le test ADN du VHB sera effectué uniquement pour les patients dont le test est positif pour les anticorps contre l'antigène principal de l'hépatite B (anti-HBc).
12. Les patients atteints d'hépatite C active ne peuvent pas être inscrits. Les patients avec un test d'anticorps anti-VHC négatif au dépistage ou un test d'anticorps anti-VHC positif suivi d'un test d'ARN du VHC négatif au dépistage peuvent être inscrits. Le test ARN du VHC sera effectué uniquement pour les patients testés positifs aux anticorps anti-VHC.
13. Antécédents d'immunodéficience (y compris le virus de l'immunodéficience humaine [VIH] positif, d'autres maladies d'immunodéficience congénitale acquise) ou antécédents de greffe de cellules souches allogéniques ou de transplantation d'organes.
14. Hypersensibilité connue à d'autres anticorps monoclonaux.
15. Hypersensibilité connue à tout agent expérimental ou à ses excipients.
16. Patients présentant des toxicités ou des EI (à la suite d'un traitement antérieur) qui ne se sont pas rétablis au niveau de référence ou ne se sont pas stabilisés, à l'exception des toxicités ou des EI qui ne sont pas considérés comme un risque probable pour la sécurité (par exemple, alopécie, neuropathie et anomalies de laboratoire spécifiques), comme évalué par l'investigateur. .
17. Conditions médicales sous-jacentes ou abus ou dépendance à l'alcool ou aux drogues qui seraient défavorables à l'administration des agents expérimentaux ou pourraient avoir affecté l'interprétation des résultats ou exposer le patient à un risque élevé de complications liées au traitement.
18. Participation simultanée à une autre étude clinique thérapeutique.