Percorso di fase Ib/II del neoadiuvante di tislelizumab combinato con palbociclib in pazienti con carcinoma uroteliale della vescica refrattario al platino

Criterio di inclusione:

1. Partecipare volontariamente a questo studio, essere in grado di fornire il consenso informato scritto e comprendere e accettare di rispettare i requisiti dello studio e il programma delle valutazioni.
2. Di età superiore a 18 anni il giorno della firma del consenso informato
3. Pazienti con carcinoma uroteliale della vescica, con lesioni residue dopo intervento chirurgico TURBT, stadiati cT2-T4aN0M0 come confermato istologicamente e valutato radiologicamente sulla base del sistema di stadiazione TNM per il cancro della vescica dell'American Joint Committee on Cancers (AJCC); classificazione prevalentemente istologica del carcinoma uroteliale (almeno il 50%) per i pazienti con cancro della vescica a istologia mista.
4. Pazienti con mutazioni o alterazioni della variazione del numero di copie (CNV), come la delezione CNV di CDKN2A e CDKN2B, che indicano l'attivazione di percorsi correlati al ciclo cellulare.
5. Stato delle prestazioni ECOG 0 o 1
6. Non idoneo al trattamento con cisplatino a giudizio dello sperimentatore. I pazienti non idonei alla chemioterapia con cisplatino devono soddisfare almeno uno dei seguenti criteri: performance status ECOG > 1 o performance status Karnofsky compreso tra 60% e 70%; clearance della creatinina inferiore a 60 ml/min; ≥ Perdita dell'udito di Grado 2 secondo NCI-CTCAE v5.0; Neuropatia periferica di grado ≥ 2 secondo NCI-CTCAE v5.0; Insufficienza cardiaca di grado ≥ 3 secondo la classificazione della funzione cardiaca della New York Heart Association
7. I pazienti riceveranno cistectomia radicale dopo la terapia neoadiuvante valutata dallo sperimentatore, soddisferanno l'indicazione chirurgica e saranno disposti a ricevere l'intervento chirurgico.
8. I campioni di tessuto tumorale raccolti durante la TURBT devono essere disponibili e sono richiesti i relativi referti patologici. I campioni di tessuto chirurgico fresco o i vetrini patologici sono facoltativi

9. Avere una funzione d'organo adeguata come indicato dai seguenti valori di laboratorio di screening (ottenuti ≤ 14 giorni prima dell'arruolamento):

   a. Ai pazienti non devono essere somministrati fattori di crescita ≤ 14 giorni prima del campionamento per i test di screening di: i. Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 x 109/L ii. Piastrine ≥ 90 x 109/L iii. Emoglobina ≥ 90 g/L b. Rapporto internazionale normalizzato o tempo di tromboplastina parziale attivata ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN).

   c.Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 x ULN (≤ 3 x ULN, se la sindrome di Gilbert o se le concentrazioni di bilirubina indiretta erano indicative di una fonte extraepatica dell'aumento).

   e. Aspartato transaminasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) e fosfatasi alcalina ≤ 2,5 x ULN f. I pazienti possono tollerare un intervento chirurgico addominale maggiore, come suggerito dai risultati dei test di funzionalità polmonare

10. Le donne non incinte o le donne in età fertile devono essere disposte a utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace per tutta la durata dello studio e ≥ 120 giorni dopo l'ultima dose di tislelizumab o agenti chemioterapici, a seconda di quale evento sia successivo, e avere una gravidanza negativa nelle urine o nel siero test ≤ 7 giorni prima dell'iscrizione.

Criteri di esclusione:

1. Hanno ricevuto terapie precedenti mirate a PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA4 o altri anticorpi o farmaci mirati specificamente alla costimolazione delle cellule T o ai percorsi dei checkpoint.
2. Ricevuto altre terapie antitumorali sistemiche approvate o immunomodulatori sistemici (inclusi ma non limitati a interferone, interleuchina 2 e fattore di necrosi tumorale) entro 28 giorni prima dell'arruolamento.
3. Ha ricevuto precedente radioterapia per cancro alla vescica.

4. Ha ricevuto terapie farmacologiche antitumorali con le seguenti eccezioni:

   1. Per i pazienti che hanno ricevuto in precedenza chemioterapia sistemica, è richiesto un intervallo libero da trattamento di almeno 12 mesi dall'ultima dose di chemioterapia fino all'inizio della terapia neoadiuvante
   2. La chemioterapia o immunoterapia intravescicale locale deve essere interrotta almeno 1 settimana prima dell'inizio del trattamento farmacologico neoadiuvante sperimentale
5. Ha subito un intervento chirurgico maggiore o ha subito un trauma maggiore nei 28 giorni precedenti l'arruolamento (il posizionamento dell'accesso vascolare e la TURBT non sono considerati interventi chirurgici maggiori).
6. Infezioni croniche o attive gravi che richiedono terapia sistemica antibatterica, antifungina o antivirale entro 14 giorni prima dell'arruolamento (l'infezione da HBV sarà esclusa in base al criterio di esclusione n. 12).
7. Vaccini vivi ricevuti entro 28 giorni prima dell'arruolamento (i vaccini stagionali per l'influenza sono generalmente vaccini inattivati ​​e sono consentiti. I vaccini intranasali sono vaccini vivi e non sono consentiti.)
8. Malattie autoimmuni attive che richiedono un trattamento sistemico e che possono influire sul trattamento in studio secondo la valutazione dello sperimentatore
9. Qualsiasi condizione che richieda un trattamento cronico estensivo con ormoni o qualsiasi altro farmaco immunosoppressore che possa influire sul trattamento in studio secondo la valutazione dello sperimentatore.
10. Con storia di anomalie di potassio, sodio, calcio o ipoalbuminemia, malattia polmonare interstiziale, polmonite o storia di malattie sistemiche non controllate, tra cui diabete, ipertensione, malattie cardiovascolari (come malattie cardiache attive entro 6 mesi prima dell'arruolamento, tra cui: angina grave/instabile pectoris, infarto miocardico, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica e aritmia ventricolare che richiede trattamento medico) che potrebbero influire sul trattamento in studio secondo la valutazione dello sperimentatore.
11. HBV I pazienti con epatite cronica B o portatori del virus dell'epatite B (HBV) non trattati con HBV DNA ≥ 500 UI/mL (2500 copie/mL) non possono essere arruolati. Nota: possono essere arruolati i portatori inattivi dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) e i pazienti che hanno ricevuto trattamenti antivirali continui e hanno un'infezione attiva stabile dell'epatite B (HBV DNA < 500 UI/mL o < 2500 copie/mL). Il test del DNA dell'HBV verrà eseguito solo per i pazienti che risultano positivi per gli anticorpi contro l'antigene centrale dell'epatite B (anti-HBc).
12. I pazienti con epatite C attiva non possono essere arruolati. Possono essere arruolati i pazienti con un test anticorpale HCV negativo allo screening o un test anticorpale HCV positivo seguito da un test HCV RNA negativo allo screening. Il test dell'HCV RNA verrà eseguito solo per i pazienti che risultano positivi agli anticorpi dell'HCV.
13. Storia di immunodeficienza (inclusa positività al virus dell'immunodeficienza umana [HIV], altre malattie da immunodeficienza congenita acquisita) o storia di trapianto di cellule staminali allogeniche o trapianto di organi.
14. Ipersensibilità nota ad altri anticorpi monoclonali.
15. Ipersensibilità nota a qualsiasi agente sperimentale o ai loro eccipienti.
16. Pazienti con tossicità o eventi avversi (come risultato di qualsiasi trattamento precedente) che non si sono ripresi al basale o non si sono stabilizzati, ad eccezione di tossicità o eventi avversi non considerati un probabile rischio per la sicurezza (ad esempio, alopecia, neuropatia e specifiche anomalie di laboratorio) secondo la valutazione dello sperimentatore .
17. Condizioni mediche sottostanti o abuso di alcol o droghe o dipendenza che dovessero essere sfavorevoli per la somministrazione di agenti sperimentali o che potrebbero aver influenzato l'interpretazione dei risultati o rendere il paziente ad alto rischio di complicanze del trattamento.
18. Partecipazione concomitante ad un altro studio clinico terapeutico.