Fase Ib/II-traject van neoadjuvans van Tislelizumab gecombineerd met Palbociclib bij patiënten met platina-refractair blaas-urotheliaal carcinoom

Inclusiecriteria:

1. Vrijwillig deelnemen aan dit onderzoek, in staat zijn schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven en de vereisten van het onderzoek en het beoordelingsschema begrijpen en ermee instemmen te voldoen.
2. Ouder dan 18 jaar op de dag van ondertekening van de geïnformeerde toestemming
3. Patiënten met urotheliale blaaskanker, met resterende laesies na een TURBT-operatie, hebben cT2-T4aN0M0 geënsceneerd zoals histologisch bevestigd en radiologisch beoordeeld op basis van het TNM Staging System for Bladder Cancer van het American Joint Committee on Cancers (AJCC); overwegend histologische classificatie van urotheelcarcinoom (minstens 50%) voor patiënten met blaaskanker met gemengde histologie.
4. Patiënten met mutaties of veranderingen in het aantal kopieën (CNV), zoals CDKN2A- en CDKN2B-CNV-deletie, wat wijst op de activering van celcyclusgerelateerde routes.
5. ECOG-prestatiestatus 0 of 1
6. Komt niet in aanmerking voor behandeling met cisplatine, zoals beoordeeld door de onderzoeker. Patiënten die niet in aanmerking komen voor chemotherapie met cisplatine moeten aan ten minste één van de volgende criteria voldoen: ECOG-prestatiestatus > 1 of Karnofsky-prestatiestatus 60% tot 70%; creatinineklaring minder dan 60 ml/min; ≥ Graad 2 gehoorverlies volgens NCI-CTCAE v5.0; ≥ Perifere neuropathie graad 2 volgens NCI-CTCAE v5.0; ≥ Hartfalen graad 3 volgens de New York Heart Association Cardiac Function Classification
7. Patiënten zullen een radicale cystectomie ondergaan na neoadjuvante therapie, zoals beoordeeld door de onderzoeker, voldoen aan de chirurgische indicatie en zijn bereid de operatie te ondergaan.
8. Tumorweefselmonsters verzameld tijdens TURBT moeten beschikbaar zijn en er zijn relevante pathologische rapporten vereist. Verse chirurgische weefselmonsters of pathologische objectglaasjes zijn optioneel

9. Een adequate orgaanfunctie hebben zoals aangegeven door de volgende screeningslaboratoriumwaarden (verkregen ≤ 14 dagen voorafgaand aan inschrijving):

   a. Patiënten mogen ≤ 14 dagen vóór de monsterafname geen groeifactoren toegediend krijgen voor de screeningstesten van: i. Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1,5 x 109/l ii. Bloedplaatjes ≥ 90 x 109/l iii. Hemoglobine ≥ 90 g/l b.International genormaliseerde ratio of geactiveerde partiële tromboplastinetijd ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN).

   c. Totaal bilirubine in serum ≤ 1,5 x ULN (≤ 3 x ULN, als het syndroom van Gilbert of als de indirecte bilirubineconcentraties wijzen op een extrahepatische bron van de verhoging).

   e. Aspartaattransaminase (ASAT), alanineaminotransferase (ALAT) en alkalische fosfatase ≤ 2,5 x ULN f. Patiënten kunnen grote buikoperaties verdragen, zoals blijkt uit de resultaten van longfunctietests

10. Onzwangere vrouwen of vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten bereid zijn een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken gedurende de duur van het onderzoek en ≥ 120 dagen na de laatste dosis Tislelizumab of chemotherapie, afhankelijk van wat later is, en een negatieve urine- of serumzwangerschap hebben. toets ≤ 7 dagen vóór inschrijving.

Uitsluitingscriteria:

1. Eerdere therapieën ontvangen die gericht zijn op PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA4 of andere antilichamen of geneesmiddelen die specifiek gericht zijn op T-cel-costimulatie of controlepuntroutes.
2. Andere goedgekeurde systemische antikankertherapieën of systemische immunomodulatoren (inclusief maar niet beperkt tot interferon, interleukine 2 en tumornecrosefactor) ontvangen binnen 28 dagen voorafgaand aan de inschrijving.
3. Heeft eerder radiotherapie gekregen voor blaaskanker.

4. Geneesmiddelen tegen kanker ontvangen, met de volgende uitzonderingen:

   1. Voor patiënten die eerder systemische chemotherapie hebben gekregen, is een behandelingsvrij interval van minimaal 12 maanden vanaf de laatste dosis chemotherapie tot het begin van de neoadjuvante therapie vereist.
   2. Lokale intravesicale chemotherapie of immunotherapie moet ten minste 1 week vóór aanvang van de experimentele neoadjuvante medicamenteuze behandeling worden stopgezet
5. Een grote operatie heeft ondergaan of een groot trauma heeft gehad binnen 28 dagen vóór inschrijving (plaatsing van vasculaire toegang en TURBT worden niet als grote operaties beschouwd).
6. Ernstige chronische of actieve infecties die systemische antibacteriële, antischimmel- of antivirale therapie vereisen binnen 14 dagen voorafgaand aan inschrijving (HBV-infectie wordt uitgesloten volgens uitsluitingscriteria nr. 12).
7. Levende vaccins ontvangen binnen 28 dagen voorafgaand aan inschrijving (seizoensgebonden vaccins tegen griep zijn over het algemeen geïnactiveerde vaccins en zijn toegestaan. Intranasale vaccins zijn levende vaccins en zijn niet toegestaan.)
8. Actieve auto-immuunziekten die systemische behandeling vereisen en die van invloed kunnen zijn op de onderzoeksbehandeling, zoals beoordeeld door de onderzoeker
9. Elke aandoening die een uitgebreide chronische behandeling vereist met hormonen of andere immunosuppressieve medicijnen die van invloed kunnen zijn op de onderzoeksbehandeling, zoals beoordeeld door de onderzoeker.
10. Met een voorgeschiedenis van kalium-, natrium-, calciumafwijkingen of hypoalbuminemie, interstitiële longziekte, pneumonitis of een voorgeschiedenis van ongecontroleerde systemische ziekten, waaronder diabetes, hypertensie, hart- en vaatziekten (zoals actieve hartziekten binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving, waaronder: ernstige/instabiele angina pectoris pectoris, myocardinfarct, symptomatisch congestief hartfalen en ventriculaire aritmie die medische behandeling vereisen) die van invloed kunnen zijn op de onderzoeksbehandeling, zoals beoordeeld door de onderzoeker.
11. HBV-patiënten met onbehandelde chronische hepatitis B of dragers van het hepatitis B-virus (HBV) met HBV-DNA ≥ 500 IE/ml (2500 kopieën/ml) kunnen niet worden geïncludeerd. Opmerking: dragers van inactief hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) en patiënten die continue antivirale behandelingen hebben ondergaan en een stabiele actieve hepatitis B-infectie hebben (HBV DNA < 500 IE/ml of < 2500 kopieën/ml) kunnen worden ingeschreven. HBV-DNA-testen zullen alleen worden uitgevoerd bij patiënten die positief testen op antilichamen tegen het hepatitis B-kernantigeen (anti-HBc).
12. Patiënten met actieve hepatitis C kunnen niet worden ingeschreven. Patiënten met een negatieve HCV-antilichaamtest bij screening of een positieve HCV-antilichaamtest gevolgd door een negatieve HCV-RNA-test bij screening kunnen worden ingeschreven. De HCV-RNA-test wordt alleen uitgevoerd bij patiënten die positief testen op HCV-antilichamen.
13. Voorgeschiedenis van immunodeficiëntie (inclusief humaan immunodeficiëntievirus [HIV]-positief, andere verworven, congenitale immunodeficiëntieziekten) of voorgeschiedenis van allogene stamceltransplantatie of orgaantransplantatie.
14. Bekende overgevoeligheid voor andere monoklonale antilichamen.
15. Bekende overgevoeligheid voor onderzoeksagentia of hun hulpstoffen.
16. Patiënten met toxiciteiten of bijwerkingen (als gevolg van een eerdere behandeling) die niet zijn hersteld tot de uitgangswaarde of zijn gestabiliseerd, met uitzondering van toxiciteiten of bijwerkingen die niet als waarschijnlijk veiligheidsrisico worden beschouwd (bijv. alopecia, neuropathie en specifieke laboratoriumafwijkingen), zoals beoordeeld door de onderzoeker .
17. Onderliggende medische aandoeningen of alcohol- of drugsmisbruik of -afhankelijkheid die ongunstig zouden zijn voor de toediening van onderzoeksagentia of die de interpretatie van de resultaten kunnen hebben beïnvloed of die de patiënt een hoog risico op behandelingscomplicaties hebben gegeven.
18. Gelijktijdige deelname aan een ander therapeutisch klinisch onderzoek.