替雷利珠单抗联合 Palbociclib 新辅助治疗铂类难治性膀胱尿路上皮癌的 Ib/II 期试验

纳入标准：

1. 自愿参加本研究，能够提供书面知情同意书，能够理解并同意遵守研究要求和评估时间表。
2. 签署知情同意书之日年满18岁
3. TURBT术后有残留病灶的膀胱尿路上皮癌患者，根据美国癌症联合委员会（AJCC）膀胱癌TNM分期系统，经组织学证实和放射学评估，分期为cT2-T4aN0M0；对于混合组织学膀胱癌患者，主要进行尿路上皮癌的组织学分类（至少 50%）。
4. 存在突变或拷贝数变异（CNV）改变的患者，例如CDKN2A、CDKN2B CNV缺失，表明细胞周期相关通路的激活。
5. ECOG 性能状态 0 或 1
6. 经研究者判断不适合接受顺铂治疗。 不适合顺铂化疗的患者应至少满足以下标准之一：ECOG体能状态> 1或卡诺夫斯基体能状态60%至70%；肌酐清除率低于 60 mL/min；根据 NCI-CTCAE v5.0，≥ 2 级听力损失；根据 NCI-CTCAE v5.0，≥ 2 级周围神经病变； ≥ 3 级心力衰竭（根据纽约心脏协会心功能分类）
7. 经研究者评估，患者将在新辅助治疗后接受根治性膀胱切除术，符合手术指征并愿意接受手术。
8. 必须有TURBT时采集的肿瘤组织样本，并需要相关病理报告。 可选择新鲜手术组织样本或病理切片

9. 具有足够的器官功能，如以下筛查实验室值所示（在入组前 ≤ 14 天获得）：

   a. 在以下筛查测试前 ≤ 14 天不得给患者注射生长因子： i. 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1.5 x 109/L ii. 血小板 ≥ 90 x 109/L iii. 血红蛋白 ≥ 90 g/L b.国际标准化比率或活化部分凝血活酶时间≤1.5 x 正常上限（ULN）。

   c.血清总胆红素≤ 1.5 x ULN（≤ 3 x ULN，如果吉尔伯特综合征或间接胆红素浓度提示肝外来源的升高）。

   e. 天冬氨酸转氨酶 (AST)、丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 和碱性磷酸酶 ≤ 2.5 x ULN f. 根据肺功能测试结果，患者可以耐受腹部大手术

10. 未怀孕女性或育龄女性必须愿意在研究期间以及最后一次服用替雷利珠单抗或化疗药物后≥120天（以较晚者为准）使用高效避孕方法，并且尿液或血清妊娠呈阴性入学前 ≤ 7 天进行测试。

排除标准：

1. 既往接受过针对 PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA4 或其他专门针对 T 细胞共刺激或检查点通路的抗体或药物的治疗。
2. 入组前28天内接受过其他经批准的全身抗癌治疗或全身免疫调节剂（包括但不限于干扰素、白细胞介素2和肿瘤坏死因子）。
3. 之前接受过膀胱癌放射治疗。

4. 接受过抗癌药物治疗，但以下情况除外：

   1. 对于既往接受过全身化疗的患者，从最后一次化疗到开始新辅助治疗需要至少12个月的无治疗间隔
   2. 局部膀胱内化疗或免疫治疗必须在研究性新辅助药物治疗开始前至少 1 周停止
5. 入组前28天内接受过重大手术或遭受过重大创伤（血管通路放置和TURBT不被视为重大手术）。
6. 入组前 14 天内需要全身抗菌、抗真菌或抗病毒治疗的严重慢性或活动性感染（根据排除标准#12，将排除 HBV 感染）。
7. 入组前28天内接种过活疫苗（季节性流感疫苗一般为灭活疫苗，是允许的。 鼻内疫苗是活疫苗，不允许注射。）
8. 需要全身治疗并可能影响研究者评估的研究治疗的活动性自身免疫性疾病
9. 任何需要使用激素或任何其他可能影响研究者评估的研究治疗的免疫抑制药物进行长期治疗的病症。
10. 有钾、钠、钙异常或低白蛋白血症、间质性肺疾病、肺炎病史或未控制的全身性疾病史，包括糖尿病、高血压、心血管疾病（如入组前6个月内患有活动性心脏病，包括：严重/不稳定心绞痛研究者评估的可能影响研究治疗的因素包括胸肌劳损、心肌梗死、有症状的充血性心力衰竭和需要治疗的室性心律失常）。
11. HBV 未经治疗的慢性乙型肝炎或 HBV DNA ≥ 500 IU/mL（2500 拷贝/mL）的乙型肝炎病毒（HBV）携带者不能入组。 注：非活动性乙型肝炎表面抗原（HBsAg）携带者以及接受持续抗病毒治疗且稳定活动性乙型肝炎感染（HBV DNA<500 IU/mL或<2500拷贝/mL）的患者均可入组。 仅对乙型肝炎核心抗原（抗-HBc）抗体检测呈阳性的患者进行 HBV DNA 检测。
12. 活动性丙型肝炎患者不能入组。 筛选时 HCV 抗体测试呈阴性或 HCV 抗体测试呈阳性且随后 HCV RNA 测试呈阴性的患者可入组。 HCV RNA 检测仅对 HCV 抗体检测呈阳性的患者进行。
13. 免疫缺陷病史（包括人类免疫缺陷病毒[HIV]阳性、其他获得性、先天性免疫缺陷病）或同种异体干细胞移植或器官移植史。
14. 已知对其他单克隆抗体过敏。
15. 已知对任何研究药物或其赋形剂过敏。
16. 患有毒性或不良事件（由于任何先前治疗而导致）且尚未恢复至基线或稳定的患者，经研究者评估不认为毒性或不良事件可能存在安全风险的患者除外（例如，脱发、神经病变和特定实验室异常） 。
17. 潜在的医疗状况或酒精或药物滥用或依赖，不利于研究药物的施用，或可能影响结果的解释或使患者处于治疗并发症的高风险中。
18. 同时参与另一项治疗性临床研究。