Prueba de fase Ib/II de neoadyuvante de tislelizumab combinado con palbociclib en pacientes con carcinoma urotelial de vejiga refractario al platino

Criterios de inclusión:

1. Participar voluntariamente en este estudio, ser capaz de proporcionar su consentimiento informado por escrito y poder comprender y aceptar cumplir con los requisitos del estudio y el cronograma de evaluaciones.
2. Mayor de 18 años al día de la firma del consentimiento informado
3. Pacientes con cáncer de vejiga urotelial, con lesiones residuales después de la cirugía TURBT, estadificados cT2-T4aN0M0 según lo confirmado histológicamente y evaluado radiológicamente según el sistema de estadificación TNM para el cáncer de vejiga del Comité Conjunto Estadounidense sobre Cánceres (AJCC); clasificación predominantemente histológica del carcinoma urotelial (al menos 50%) para pacientes con cáncer de vejiga de histología mixta.
4. Pacientes con mutaciones o alteraciones de la variación del número de copias (CNV), como la deleción de CDKN2A, CDKN2B CNV, que indica la activación de vías relacionadas con el ciclo celular.
5. Estado de rendimiento ECOG 0 o 1
6. No elegible para el tratamiento con cisplatino a juicio del investigador. Los pacientes que no son elegibles para la quimioterapia con cisplatino deben cumplir al menos uno de los siguientes criterios: estado funcional ECOG > 1 o estado funcional Karnofsky del 60% al 70%; aclaramiento de creatinina inferior a 60 ml/min; ≥ Pérdida auditiva de grado 2 según NCI-CTCAE v5.0; ≥ Neuropatía periférica de grado 2 según NCI-CTCAE v5.0; Insuficiencia cardíaca ≥ Grado 3 según la Clasificación de Función Cardíaca de la Asociación del Corazón de Nueva York
7. Los pacientes recibirán una cistectomía radical después de la terapia neoadyuvante según la evaluación del investigador, cumplan con la indicación quirúrgica y estén dispuestos a recibir la cirugía.
8. Deben estar disponibles muestras de tejido tumoral recolectadas durante la TURBT y se requieren informes patológicos relevantes. Las muestras de tejido quirúrgico fresco o portaobjetos patológicos son opcionales.

9. Tener una función orgánica adecuada según lo indicado por los siguientes valores de laboratorio de detección (obtenidos ≤ 14 días antes de la inscripción):

   a.A los pacientes no se les deben administrar factores de crecimiento ≤ 14 días antes de la toma de muestras para las pruebas de detección de: i.Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 x 109/L ii.Plaquetas ≥ 90 x 109/L iii.Hemoglobina ≥ 90 g/L b.Relación normalizada internacional o tiempo de tromboplastina parcial activada ≤ 1,5 x límite superior normal (LSN).

   c.Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 x LSN (≤ 3 x LSN, si el síndrome de Gilbert o si las concentraciones indirectas de bilirrubina sugerían una fuente extrahepática de la elevación).

   e.Aspartato transaminasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) y fosfatasa alcalina ≤ 2,5 x LSN f.Los pacientes pueden tolerar una cirugía abdominal mayor según lo sugieren los resultados de las pruebas de función pulmonar

10. Las mujeres no embarazadas o en edad fértil deben estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante la duración del estudio y ≥ 120 días después de la última dosis de tislelizumab o agentes de quimioterapia, lo que ocurra más tarde, y tener un embarazo en orina o suero negativo. prueba ≤ 7 días antes de la inscripción.

Criterio de exclusión:

1. Recibió terapias previas dirigidas a PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA4 u otros anticuerpos o medicamentos dirigidos específicamente a la coestimulación de células T o a las vías de los puntos de control.
2. Recibió otras terapias anticancerígenas sistémicas aprobadas o inmunomoduladores sistémicos (incluidos, entre otros, interferón, interleucina 2 y factor de necrosis tumoral) dentro de los 28 días anteriores a la inscripción.
3. Recibió radioterapia previa por cáncer de vejiga.

4. Recibió terapias con medicamentos contra el cáncer con las siguientes excepciones:

   1. Para pacientes que han recibido quimioterapia sistémica previa, se requiere un intervalo libre de tratamiento de al menos 12 meses desde la última dosis de quimioterapia hasta el inicio de la terapia neoadyuvante.
   2. La quimioterapia o inmunoterapia local intravesical debe suspenderse al menos 1 semana antes del inicio del tratamiento con medicación neoadyuvante en investigación.
5. Recibió una cirugía mayor o tuvo un traumatismo importante dentro de los 28 días anteriores a la inscripción (la colocación del acceso vascular y la TURBT no se consideran cirugías mayores).
6. Infecciones crónicas o activas graves que requieran terapia antibacteriana, antifúngica o antiviral sistémica dentro de los 14 días anteriores a la inscripción (la infección por VHB se descartará de acuerdo con el Criterio de exclusión n.° 12).
7. Recibió vacunas vivas dentro de los 28 días anteriores a la inscripción (las vacunas estacionales contra la influenza generalmente son vacunas inactivadas y están permitidas). Las vacunas intranasales son vacunas vivas y no están permitidas).
8. Enfermedades autoinmunes activas que requieren tratamiento sistémico y pueden afectar el tratamiento del estudio según la evaluación del investigador.
9. Cualquier afección que requiera un tratamiento crónico extenso con hormonas o cualquier otro medicamento inmunosupresor que pueda afectar el tratamiento del estudio según la evaluación del investigador.
10. Con antecedentes de anomalías de potasio, sodio, calcio o hipoalbuminemia, enfermedad pulmonar intersticial, neumonitis o antecedentes de enfermedades sistémicas no controladas, incluidas diabetes, hipertensión, enfermedades cardiovasculares (como enfermedades cardíacas activas dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción, que incluyen: angina grave/inestable pectoris, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática y arritmia ventricular que requiera tratamiento médico) que pueden afectar el tratamiento del estudio según la evaluación del investigador.
11. VHB Los pacientes con hepatitis B crónica no tratada o portadores del virus de la hepatitis B (VHB) con ADN del VHB ≥ 500 UI/mL (2500 copias/mL) no pueden inscribirse. Nota: se pueden inscribir portadores inactivos del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) y pacientes que recibieron tratamientos antivirales continuos y tienen una infección activa estable por hepatitis B (ADN del VHB < 500 UI/mL o < 2500 copias/mL). La prueba de ADN del VHB se realizará solo en pacientes con resultados positivos de anticuerpos contra el antígeno central de la hepatitis B (anti-HBc).
12. No se pueden inscribir pacientes con hepatitis C activa. Se pueden inscribir pacientes con una prueba de anticuerpos contra el VHC negativa en la selección o una prueba de anticuerpos contra el VHC positiva seguida de una prueba de ARN del VHC negativa en la selección. La prueba de ARN del VHC se realizará solo en pacientes que den positivo en la prueba de anticuerpos del VHC.
13. Antecedentes de inmunodeficiencia (incluidos virus de inmunodeficiencia humana [VIH] positivos, otras enfermedades de inmunodeficiencia congénita adquirida) o antecedentes de alotrasplante de células madre o trasplante de órganos.
14. Hipersensibilidad conocida a otros anticuerpos monoclonales.
15. Hipersensibilidad conocida a cualquier agente en investigación o sus excipientes.
16. Pacientes con toxicidades o EA (como resultado de cualquier tratamiento previo) que no se hayan recuperado al valor inicial o no se hayan estabilizado, excepto toxicidades o EA que no se consideren un riesgo probable para la seguridad (p. ej., alopecia, neuropatía y anomalías de laboratorio específicas) según lo evaluado por el investigador. .
17. Condiciones médicas subyacentes o abuso o dependencia de alcohol o drogas que serían desfavorables para la administración de agentes en investigación o que podrían haber afectado la interpretación de los resultados o haber dejado al paciente en alto riesgo de sufrir complicaciones del tratamiento.
18. Participación concurrente en otro estudio clínico terapéutico.