Fase Ib/II-spor af neoadjuvans af Tislelizumab kombineret med Palbociclib hos patienter med platin-refraktær blære-urothelial carcinom

Inklusionskriterier:

1. Deltagelse frivilligt i denne undersøgelse, i stand til at give skriftligt informeret samtykke og kan forstå og acceptere at overholde kravene i undersøgelsen og tidsplanen for vurderinger.
2. Alder over 18 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke
3. Patienter med urothelial blærecancer, med resterende læsioner efter TURBT-kirurgi, iscenesatte cT2-T4aN0M0 som histologisk bekræftet og radiologisk vurderet baseret på TNM Staging System for Bladder Cancer fra American Joint Committee on Cancers (AJCC); overvejende histologisk klassificering af urothelial carcinom (mindst 50%) for patienter med blandet histologisk blærekræft.
4. Patienter med mutationer eller ændringer i kopiantal variation (CNV), såsom CDKN2A, CDKN2B CNV deletion, hvilket indikerer aktivering af cellecyklus-relaterede veje.
5. ECOG Performance Status 0 eller 1
6. Uegnet til Cisplatin-behandling som vurderet af investigator. Patienter, der ikke er egnede til Cisplatin-kemoterapi, bør opfylde mindst et af følgende kriterier: ECOG-præstationsstatus > 1 eller Karnofsky-præstationsstatus 60 % til 70 %; kreatininclearance mindre end 60 ml/min; ≥ Grad 2 høretab i henhold til NCI-CTCAE v5.0; ≥ Grad 2 neuropati perifer i henhold til NCI-CTCAE v5.0; ≥ Grad 3 hjertesvigt i henhold til New York Heart Association Cardiac Function Classification
7. Patienter vil modtage radikal cystektomi efter neoadjuverende terapi som vurderet af investigator, opfylde kirurgisk indikation og er villige til at modtage operationen.
8. Tumorvævsprøver indsamlet under TURBT skal være tilgængelige, og relevante patologiske rapporter er påkrævet. Friske kirurgiske vævsprøver eller patologiske objektglas er valgfrie

9. Har tilstrækkelig organfunktion som angivet ved følgende screeningslaboratorieværdier (opnået ≤ 14 dage før indskrivning):

   a.Patienter må ikke administreres med vækstfaktorer ≤ 14 dage før prøveudtagning til screeningtestene af: i.Absolut neutrofiltal ≥ 1,5 x 109/L ii. Blodplader ≥ 90 x 109/L iii. Hæmoglobin ≥ 90 g/L b. International normaliseret ratio eller aktiveret partiel tromboplastintid ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN).

   c. Total bilirubin i serum ≤ 1,5 x ULN (≤ 3 x ULN, hvis Gilberts syndrom eller hvis indirekte bilirubinkoncentrationer tydede på en ekstrahepatisk kilde til forhøjelsen).

   e. Aspartattransaminase (AST), alaninaminotransferase (ALT) og alkalisk fosfatase ≤ 2,5 x ULN f. Patienter kan tolerere større abdominal kirurgi som antydet af resultaterne af lungefunktionstest

10. Ugravide kvinder eller kvinder i den fødedygtige alder skal være villige til at bruge en yderst effektiv præventionsmetode i hele undersøgelsens varighed og ≥ 120 dage efter den sidste dosis af Tislelizumab eller kemoterapimidler, alt efter hvad der er senere, og have en negativ urin- eller serumgraviditet test ≤ 7 dage før tilmelding.

Ekskluderingskriterier:

1. Modtaget tidligere behandlinger rettet mod PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA4 eller andre antistoffer eller lægemidler, der specifikt retter sig mod T-celle-costimulering eller checkpoint-veje.
2. Modtog andre godkendte systemiske anticancerterapier eller systemiske immunmodulatorer (herunder, men ikke begrænset til, interferon, interleukin 2 og tumornekrosefaktor) inden for 28 dage før indskrivning.
3. Modtaget tidligere strålebehandling for blærekræft.

4. Modtaget kræftbehandlinger med følgende undtagelser:

   1. For patienter, der tidligere har modtaget systemisk kemoterapi, kræves et behandlingsfrit interval på mindst 12 måneder fra sidste dosis kemoterapi til starten af ​​neoadjuverende terapi.
   2. Lokal intravesikal kemoterapi eller immunterapi skal seponeres mindst 1 uge før start af den eksperimenterende neoadjuverende medicinbehandling
5. Modtog en større operation eller havde større traumer inden for 28 dage før indskrivning (vaskulær adgangsplacering og TURBT betragtes ikke som større operationer).
6. Alvorlige kroniske eller aktive infektioner, der kræver systemisk antibakteriel, svampedræbende eller antiviral behandling inden for 14 dage før tilmelding (HBV-infektion vil blive udelukket i henhold til udelukkelseskriterier #12).
7. Modtog levende vacciner inden for 28 dage før tilmelding (sæsonbestemte vacciner mod influenza er generelt inaktiverede vacciner og er tilladte. Intranasale vacciner er levende vacciner og er ikke tilladt.)
8. Aktive autoimmune sygdomme, der kræver systemisk behandling og kan påvirke undersøgelsesbehandling som vurderet af investigator
9. Enhver tilstand, der kræver omfattende kronisk behandling med enten hormoner eller enhver anden immunsuppressiv medicin, der kan påvirke undersøgelsesbehandlingen som vurderet af investigator.
10. Med anamnese med kalium-, natrium-, calcium-abnormaliteter eller hypoalbuminæmi, interstitiel lungesygdom, pneumonitis eller anamnese med ukontrollerede systemiske sygdomme, herunder diabetes, hypertension, hjerte-kar-sygdomme (såsom aktive hjertesygdomme inden for 6 måneder før indskrivning, herunder: svær/ustabil angina pectoris, myokardieinfarkt, symptomatisk kongestiv hjertesvigt og ventrikulær arytmi, der kræver medicinsk behandling), som kan påvirke undersøgelsesbehandlingen som vurderet af investigator.
11. HBV Patienter med ubehandlede bærere af kronisk hepatitis B eller hepatitis B virus (HBV) med HBV DNA ≥ 500 IE/ml (2500 kopier/ml) kan ikke tilmeldes. Bemærk: Inaktive hepatitis B-overfladeantigen-bærere (HBsAg) og patienter, der modtog kontinuerlige antivirale behandlinger og har stabil aktiv hepatitis B-infektion (HBV-DNA < 500 IE/mL eller < 2500 kopier/mL) kan tilmeldes. HBV DNA-test udføres kun for patienter, der tester positive for antistof mod hepatitis B-kerneantigen (anti-HBc).
12. Patienter med aktiv hepatitis C kan ikke indskrives. Patienter med en negativ HCV-antistoftest ved screening eller positiv HCV-antistoftest efterfulgt af en negativ HCV RNA-test ved screening kan tilmeldes. HCV RNA-testen udføres kun for patienter, der tester positive for HCV-antistof.
13. Anamnese med immundefekt (herunder human immundefektvirus [HIV] positiv, andre erhvervede, medfødte immundefektsygdomme) eller historie med allogen stamcelletransplantation eller organtransplantation.
14. Kendt overfølsomhed over for andre monoklonale antistoffer.
15. Kendt overfølsomhed over for ethvert forsøgsmiddel eller deres hjælpestoffer.
16. Patienter med toksicitet eller AE'er (som følge af nogen tidligere behandling), som ikke er kommet sig til baseline eller stabiliseret sig, bortset fra toksiciteter eller AE'er, der ikke anses for at være en sandsynlig sikkerhedsrisiko (f.eks. alopeci, neuropati og specifikke laboratorieabnormiteter) som vurderet af investigator .
17. Underliggende medicinske tilstande eller alkohol- eller stofmisbrug eller afhængighed, der skulle være ugunstig for administrationen af ​​forsøgsmidler eller kan have påvirket fortolkningen af ​​resultaterne eller gjort patienten i høj risiko for behandlingskomplikationer.
18. Samtidig deltagelse i et andet terapeutisk klinisk studie.