Faza Ib/II badania neoadiuwantowego tislelizumabu w skojarzeniu z palbocyklibem u pacjentów z rakiem nabłonka pęcherza moczowego opornym na platynę

Kryteria przyjęcia:

1. Weź udział w tym badaniu dobrowolnie, możesz wyrazić pisemną świadomą zgodę oraz zrozumieć i zgodzić się na przestrzeganie wymogów badania i harmonogramu ocen.
2. Wiek powyżej 18 lat w dniu podpisania świadomej zgody
3. U pacjentów z rakiem nabłonkowym pęcherza moczowego, u których po operacji TURBT pozostały zmiany chorobowe, sklasyfikowano stopień zaawansowania cT2-T4aN0M0 zgodnie z histologicznie potwierdzonym i ocenionym radiologicznie systemem TNM Staging System for Bladder Cancer of American Joint Committee on Cancers (AJCC); głównie histologiczna klasyfikacja raka nabłonka dróg moczowych (co najmniej 50%) u pacjentów z rakiem pęcherza moczowego o mieszanej histologii.
4. Pacjenci z mutacjami lub zmianami liczby kopii (CNV), takimi jak delecja CNV CDKN2A, CDKN2B, wskazującymi na aktywację szlaków związanych z cyklem komórkowym.
5. Stan wydajności ECOG 0 lub 1
6. Według oceny badacza nie kwalifikuje się do leczenia cisplatyną. Pacjenci niekwalifikujący się do chemioterapii cisplatyną powinni spełniać co najmniej jedno z następujących kryteriów: stan sprawności w skali ECOG > 1 lub stan sprawności Karnofsky'ego 60% do 70%; klirens kreatyniny mniejszy niż 60 ml/min; ≥ Ubytek słuchu stopnia 2 według NCI-CTCAE v5.0; ≥ Neuropatia obwodowa stopnia 2. według NCI-CTCAE v5.0; ≥ Niewydolność serca stopnia 3. według klasyfikacji funkcji serca New York Heart Association
7. Pacjenci zostaną poddani radykalnej cystektomii po leczeniu neoadjuwantowym, zgodnie z oceną badacza, spełniają wskazania chirurgiczne i wyrażają chęć poddania się operacji.
8. Muszą być dostępne próbki tkanki nowotworowej pobrane podczas TURBT i wymagane są odpowiednie raporty patologiczne. Świeże próbki tkanek chirurgicznych lub preparaty patologiczne są opcjonalne

9. Mają odpowiednią czynność narządów, jak wskazują następujące wyniki badań laboratoryjnych (uzyskane ≤ 14 dni przed włączeniem):

   a. Pacjentom nie wolno podawać czynników wzrostu ≤ 14 dni przed pobraniem próbek do badań przesiewowych: i. Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1,5 x 109/L ii. Płytki krwi ≥ 90 x 109/L iii. Hemoglobina ≥ 90 g/L b.Międzynarodowy współczynnik znormalizowany lub czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN).

   c. Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5 x GGN (≤ 3 x GGN, jeśli zespół Gilberta lub stężenie bilirubiny pośredniej sugerowało pozawątrobowe źródło wzrostu).

   e. Transaminaza asparaginianowa (AST), aminotransferaza alaninowa (ALT) i fosfataza alkaliczna ≤ 2,5 x GGN f. Pacjenci mogą tolerować poważną operację jamy brzusznej, jak sugerują wyniki testów czynnościowych płuc

10. Kobiety niebędące w ciąży lub mogące zajść w ciążę muszą wyrazić chęć stosowania wysoce skutecznej metody antykoncepcji przez czas trwania badania oraz ≥ 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki tislelizumabu lub chemioterapii, w zależności od tego, co nastąpi później, oraz mieć ujemny wynik ciąży w moczu lub surowicy test ≤ 7 dni przed rejestracją.

Kryteria wyłączenia:

1. Otrzymał wcześniejsze terapie ukierunkowane na PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA4 lub inne przeciwciała lub leki specyficznie ukierunkowane na kostymulację komórek T lub szlaki punktu kontrolnego.
2. Otrzymał inne zatwierdzone ogólnoustrojowe terapie przeciwnowotworowe lub ogólnoustrojowe immunomodulatory (w tym między innymi interferon, interleukina 2 i czynnik martwicy nowotworu) w ciągu 28 dni przed włączeniem.
3. Otrzymał wcześniej radioterapię z powodu raka pęcherza moczowego.

4. Otrzymał terapie lekami przeciwnowotworowymi z następującymi wyjątkami:

   1. W przypadku pacjentów, którzy otrzymali wcześniej chemioterapię ogólnoustrojową, wymagana jest przerwa w leczeniu wynosząca co najmniej 12 miesięcy od ostatniej dawki chemioterapii do rozpoczęcia leczenia neoadjuwantowego
   2. Miejscową chemioterapię lub immunoterapię dopęcherzową należy przerwać co najmniej 1 tydzień przed rozpoczęciem leczenia eksperymentalnym lekiem neoadjuwantowym
5. Przeszedł poważną operację lub doznał poważnego urazu w ciągu 28 dni przed włączeniem do badania (założenie dostępu naczyniowego i TURBT nie są uważane za poważne operacje).
6. Ciężkie, przewlekłe lub aktywne zakażenia wymagające ogólnoustrojowego leczenia przeciwbakteryjnego, przeciwgrzybiczego lub przeciwwirusowego w ciągu 14 dni przed włączeniem (zakażenie HBV zostanie wykluczone zgodnie z Kryteriami Wykluczenia nr 12).
7. Otrzymano żywe szczepionki w ciągu 28 dni przed włączeniem do badania (sezonowe szczepionki przeciw grypie są zazwyczaj szczepionkami inaktywowanymi i są dozwolone). Szczepionki donosowe są żywymi szczepionkami i nie są dozwolone.)
8. Aktywne choroby autoimmunologiczne wymagające leczenia ogólnoustrojowego i mogące mieć wpływ na leczenie objęte badaniem w ocenie badacza
9. Każdy stan wymagający intensywnego, przewlekłego leczenia hormonami lub innymi lekami immunosupresyjnymi, które mogą mieć wpływ na leczenie w ramach badania, zgodnie z oceną badacza.
10. Z nieprawidłowościami w zakresie potasu, sodu, wapnia lub hipoalbuminemią w wywiadzie, śródmiąższową chorobą płuc, zapaleniem płuc lub niekontrolowanymi chorobami ogólnoustrojowymi, w tym cukrzycą, nadciśnieniem tętniczym, chorobami układu krążenia (takimi jak aktywne choroby serca w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania, w tym: ciężka/niestabilna dławica piersiowa) pectoris, zawał mięśnia sercowego, objawowa zastoinowa niewydolność serca i komorowe zaburzenia rytmu wymagające leczenia), które mogą mieć wpływ na leczenie w ramach badania, zgodnie z oceną badacza.
11. HBV Do badania nie mogą zostać zakwalifikowani pacjenci z nieleczonym przewlekłym zapaleniem wątroby typu B lub nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) z DNA HBV ≥ 500 IU/ml (2500 kopii/ml). Uwaga: do badania mogą zostać włączeni nosiciele nieaktywnego antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) oraz pacjenci, którzy otrzymywali ciągłe leczenie przeciwwirusowe i mają stabilne, aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (DNA HBV < 500 j.m./ml lub < 2500 kopii/ml). Badanie DNA wirusa HBV zostanie przeprowadzone wyłącznie u pacjentów, u których wynik badania będzie dodatni w kierunku przeciwciał przeciwko antygenowi rdzeniowemu wirusa zapalenia wątroby typu B (anty-HBc).
12. Do badania nie można włączać pacjentów z aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby typu C. Do badania mogą zostać zakwalifikowani pacjenci, u których wynik testu na obecność przeciwciał HCV podczas badania przesiewowego był ujemny lub dodatni wynik testu na obecność przeciwciał HCV, po którym nastąpił ujemny wynik testu na obecność RNA HCV RNA podczas badania przesiewowego. Test na HCV RNA zostanie wykonany wyłącznie u pacjentów, u których wynik testu na obecność przeciwciał HCV będzie dodatni.
13. Niedobory odporności w wywiadzie (w tym zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności [HIV], inne nabyte, wrodzone niedobory odporności) lub allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub przeszczep narządu w wywiadzie.
14. Znana nadwrażliwość na inne przeciwciała monoklonalne.
15. Znana nadwrażliwość na jakikolwiek badany środek lub jego substancję pomocniczą.
16. Pacjenci z toksycznością lub zdarzeniami niepożądanymi (w wyniku jakiegokolwiek wcześniejszego leczenia), które nie powróciły do ​​stanu wyjściowego lub ustabilizowały się, z wyjątkiem toksyczności lub działań niepożądanych, które nie są uważane za prawdopodobne ryzyko bezpieczeństwa (np. łysienie, neuropatia i specyficzne nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych) zgodnie z oceną badacza .
17. Choroby podstawowe lub nadużywanie alkoholu lub narkotyków bądź uzależnienie, które miały być niekorzystne dla podawania badanych środków lub mogły mieć wpływ na interpretację wyników lub narazić pacjenta na wysokie ryzyko powikłań leczenia.
18. Jednoczesny udział w innym terapeutycznym badaniu klinicznym.