白金難治性膀胱尿路上皮癌患者におけるティスレリズマブとパルボシクリブの併用療法のネオアジュバントの第 Ib/II 相試験

包含基準:

1. この研究に自発的に参加し、書面によるインフォームドコンセントを提供でき、研究の要件と評価のスケジュールを理解し、遵守することに同意できる。
2. インフォームドコンセントに署名した日の年齢が18歳以上である
3. TURBT手術後に残存病変を有する尿路上皮性膀胱癌患者は、米国癌合同委員会（AJCC）の膀胱癌に対するTNM病期分類システムに基づいて組織学的に確認され、放射線学的に評価され、cT2-T4aN0M0と病期分類された。混合組織型膀胱癌患者の場合、主に尿路上皮癌の組織学的分類 (少なくとも 50%)。
4. 細胞周期関連経路の活性化を示す、CDKN2A、CDKN2B CNV欠失などの突然変異またはコピー数多型（CNV）変化のある患者。
5. ECOG パフォーマンス ステータス 0 または 1
6. 研究者が判断したところ、シスプラチン治療には不適格。 シスプラチン化学療法を受けることができない患者は、以下の基準の少なくとも 1 つを満たす必要があります: ECOG パフォーマンス ステータス > 1 または Karnofsky パフォーマンス ステータス 60% ～ 70%。クレアチニンクリアランスが 60 mL/分未満。 NCI-CTCAE v5.0 に基づくグレード 2 以上の難聴。 NCI-CTCAE v5.0 によるグレード 2 の末梢神経障害。ニューヨーク心臓協会の心臓機能分類によるグレード 3 以上の心不全
7. 患者は、治験責任医師の評価に基づいて術前補助療法後に根治的膀胱切除術を受け、手術の適応を満たし、手術を受ける意欲がある。
8. TURBT中に収集された腫瘍組織サンプルが入手可能でなければならず、関連する病理学的報告が必要です。 新鮮な手術組織サンプルまたは病理学的スライドはオプションです

9. 以下のスクリーニング検査値（登録前 14 日以内に取得）によって示される適切な臓器機能を有していること。

   a. 以下のスクリーニング検査のためのサンプリングの 14 日前までに、患者に成長因子を投与してはなりません。 i. 絶対好中球数 ≥ 1.5 x 109/L ii. 血小板 ≥ 90 x 109/L iii. ヘモグロビン ≥ 90 g/L b.国際正規化比または活性化部分トロンボプラスチン時間 ≤ 1.5 x 正常上限 (ULN)。

   c. 血清総ビリルビン ≤ 1.5 x ULN (ギルバート症候群または間接ビリルビン濃度が肝臓外の上昇源を示唆する場合は ≤ 3 x ULN)。

   e. アスパラギン酸トランスアミナーゼ (AST)、アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT)、およびアルカリホスファターゼ ≤ 2.5 x ULN f. 肺機能検査の結果によって示唆されるように、患者は腹部の大手術に耐えることができる

10. 妊娠していない女性または妊娠の可能性のある女性は、研究期間中、非常に効果的な避妊法を使用する意思があり、ティスレリズマブまたは化学療法剤の最終投与から120日以上経過しており、尿または血清の妊娠が陰性である必要があります。テストは登録の 7 日前以内に実施してください。

除外基準:

1. PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA4、またはT細胞共刺激またはチェックポイント経路を特異的に標的とする他​​の抗体または薬物を標的とした以前の治療を受けている。
2. -登録前28日以内に他の承認された全身抗がん療法または全身免疫調節薬（インターフェロン、インターロイキン2、腫瘍壊死因子を含むがこれらに限定されない）を受けている。
3. 膀胱がんに対して以前に放射線治療を受けている。

4. 以下の例外を除いて抗がん剤治療を受けている。

   1. 以前に全身化学療法を受けた患者の場合、化学療法の最後の投与から術前補助療法の開始まで少なくとも 12 か月の無治療期間が必要です
   2. 局所膀胱内化学療法または免疫療法は、治験中の術前補助薬による治療開始の少なくとも 1 週間前に中止する必要があります。
5. -登録前28日以内に大手術を受けた、または大外傷を受けた（バスキュラーアクセス配置およびTURBTは大手術とみなされません）。
6. -登録前14日以内に全身的な抗菌薬、抗真菌薬、または抗ウイルス薬による治療を必要とする重度の慢性または活動性感染症（HBV感染症は除外基準#12に従って除外されます）。
7. 登録前 28 日以内に生ワクチンを受けている (インフルエンザの季節性ワクチンは通常、不活化ワクチンであり、許可されています)。 経鼻ワクチンは生ワクチンなので使用できません。）
8. 全身治療を必要とし、研究者による評価で研究治療に影響を与える可能性がある活動性自己免疫疾患
9. -治験責任医師の評価により、治験治療に影響を与える可能性のあるホルモンまたはその他の免疫抑制剤による広範な慢性治療を必要とする症状。
10. -カリウム、ナトリウム、カルシウムの異常または低アルブミン血症、間質性肺疾患、肺炎の病歴、または糖尿病、高血圧、心血管疾患（登録前6か月以内の活動性心疾患など）を含む制御不能な全身疾患の病歴がある：重度/不安定狭心症を含む胸筋、心筋梗塞、症候性うっ血性心不全、および治療を必要とする心室不整脈）は、研究者によって評価されるように、研究治療に影響を与える可能性があります。
11. HBV 未治療の慢性 B 型肝炎または HBV DNA が 500 IU/mL (2500 コピー/mL) 以上の B 型肝炎ウイルス (HBV) キャリアを持つ患者は登録できません。 注: 不活性 B 型肝炎表面抗原 (HBsAg) キャリアおよび継続的な抗ウイルス治療を受け、安定した活動性 B 型肝炎感染症 (HBV DNA < 500 IU/mL または < 2500 コピー/mL) を有する患者が登録できます。 HBV DNA検査は、B型肝炎コア抗原（抗HBc）に対する抗体が陽性となった患者に対してのみ実施されます。
12. 活動性C型肝炎患者は登録できません。 スクリーニング時にHCV抗体検査が陰性だった患者、またはHCV抗体検査が陽性でその後スクリーニング時にHCV RNA検査が陰性となった患者を登録することができる。 HCV RNA検査は、HCV抗体検査で陽性となった患者に対してのみ実施されます。
13. 免疫不全の病歴（ヒト免疫不全ウイルス[HIV]陽性、その他の後天性、先天性免疫不全疾患を含む）または同種幹細胞移植または臓器移植の病歴。
14. 他のモノクローナル抗体に対する既知の過敏症。
15. -治験薬またはその賦形剤に対する既知の過敏症。
16. -研究者によって評価された、安全性リスクの可能性が低いと考えられる毒性またはAE（例、脱毛症、神経障害、および特定の臨床検査異常）を除く、ベースラインまで回復していない、または安定化していない毒性またはAE（以前の治療の結果として）を有する患者。
17. 治験薬の投与に不利な基礎疾患、アルコール、薬物乱用または依存症、または結果の解釈に影響を及ぼしたり、患者を治療合併症による高いリスクにさらしたりする可能性がある。
18. 別の治療臨床研究への同時参加。