Исследование фазы Ib/II неоадъюванта тислелизумаба в сочетании с палбоциклибом у пациентов с платинорезистентной уротелиальной карциномой мочевого пузыря

Критерии включения:

1. Добровольно участвовать в этом исследовании, иметь возможность предоставить письменное информированное согласие, понимать и соглашаться соблюдать требования исследования и графика оценок.
2. Возраст старше 18 лет на день подписания информированного согласия.
3. У пациентов с уротелиальным раком мочевого пузыря, имеющих остаточные поражения после операции TURBT, стадия cT2-T4aN0M0 была гистологически подтверждена и рентгенологически оценена на основе системы стадирования рака мочевого пузыря TNM Американского объединенного комитета по раку (AJCC); преимущественно гистологическая классификация уротелиального рака (не менее 50%) у больных смешанным гистологическим раком мочевого пузыря.
4. Пациенты с мутациями или изменениями числа копий (CNV), такими как делеция CDKN2A, CDKN2B CNV, что указывает на активацию путей, связанных с клеточным циклом.
5. Состояние производительности ECOG 0 или 1
6. По мнению исследователя, пациент не имеет права на лечение цисплатином. Пациенты, которым не показана химиотерапия цисплатином, должны соответствовать хотя бы одному из следующих критериев: статус ECOG > 1 или статус Карновского от 60% до 70%; клиренс креатинина менее 60 мл/мин; ≥ потеря слуха 2 степени по NCI-CTCAE v5.0; ≥ периферическая нейропатия 2 степени по NCI-CTCAE v5.0; Сердечная недостаточность ≥ 3 степени по классификации сердечной функции Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.
7. Пациентам будет проведена радикальная цистэктомия после неоадъювантной терапии по оценке исследователя, они соответствуют хирургическим показаниям и готовы на операцию.
8. Образцы опухолевой ткани, собранные во время ТУРБТ, должны быть доступны, и необходимы соответствующие патологоанатомические отчеты. Свежие образцы хирургической ткани или патологические слайды не являются обязательными.

9. Иметь адекватную функцию органов, о чем свидетельствуют следующие лабораторные показатели скрининга (полученные за ≤ 14 дней до включения):

   a. Пациентам не следует вводить факторы роста менее чем за 14 дней до отбора проб для скрининговых тестов: i. Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 x 109/л ii. Тромбоциты ≥ 90 x 109/л iii. Гемоглобин ≥ 90 г/л б.Международное нормализованное отношение или активированное частичное тромбопластиновое время ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН).

   c. Общий билирубин в сыворотке < 1,5 x ВГН (< 3 x ВГН, если синдром Жильбера или если концентрации непрямого билирубина указывают на внепеченочный источник повышения).

   д. Аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ) и щелочная фосфатаза ≤ 2,5 x ВГН. е. Пациенты могут переносить обширные операции на брюшной полости, о чем свидетельствуют результаты исследования функции легких.

10. Небеременные женщины или женщины детородного возраста должны быть готовы использовать высокоэффективный метод контрацепции на протяжении всего исследования и в течение ≥ 120 дней после последней дозы тислелизумаба или химиотерапевтических препаратов, в зависимости от того, что наступит позже, и иметь отрицательный результат беременности в моче или сыворотке крови. тест ≤ 7 дней до регистрации.

Критерий исключения:

1. Ранее получали терапию, нацеленную на PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA4 или другие антитела или препараты, специфически нацеленные на костимуляцию Т-клеток или пути контрольных точек.
2. Получали другие одобренные системные противораковые методы лечения или системные иммуномодуляторы (включая, помимо прочего, интерферон, интерлейкин 2 и фактор некроза опухоли) в течение 28 дней до включения в исследование.
3. Ранее получал лучевую терапию по поводу рака мочевого пузыря.

4. Получали противораковую лекарственную терапию, за следующими исключениями:

   1. Для пациентов, ранее получавших системную химиотерапию, необходим перерыв в лечении продолжительностью не менее 12 месяцев от последней дозы химиотерапии до начала неоадъювантной терапии.
   2. Местную внутрипузырную химиотерапию или иммунотерапию необходимо прекратить как минимум за 1 неделю до начала лечения исследуемыми неоадъювантными препаратами.
5. Была проведена серьезная операция или произошла серьезная травма в течение 28 дней до включения в исследование (установка сосудистого доступа и ТУРБТ не считаются серьезными операциями).
6. Тяжелые хронические или активные инфекции, требующие системной антибактериальной, противогрибковой или противовирусной терапии в течение 14 дней до включения в исследование (инфекция ВГВ будет исключена в соответствии с критериями исключения № 12).
7. Получены живые вакцины в течение 28 дней до регистрации (сезонные вакцины против гриппа, как правило, являются инактивированными вакцинами и разрешены. Интраназальные вакцины являются живыми вакцинами и не допускаются.)
8. Активные аутоиммунные заболевания, которые требуют системного лечения и могут повлиять на исследуемое лечение по оценке исследователя.
9. Любое состояние, требующее обширного хронического лечения гормонами или любыми другими иммунодепрессантами, которые могут повлиять на исследуемое лечение по оценке исследователя.
10. С аномалиями калия, натрия, кальция или гипоальбуминемией в анамнезе, интерстициальным заболеванием легких, пневмонитом или неконтролируемыми системными заболеваниями в анамнезе, включая диабет, гипертонию, сердечно-сосудистые заболевания (например, активные заболевания сердца в течение 6 месяцев до включения в исследование, включая: тяжелую/нестабильную стенокардию). грудная клетка, инфаркт миокарда, симптоматическая застойная сердечная недостаточность и желудочковая аритмия, требующие медицинского лечения), которые могут повлиять на исследуемое лечение по оценке исследователя.
11. В исследование не могут быть включены пациенты с нелеченым хроническим гепатитом B или носителями вируса гепатита B (HBV) с ДНК HBV ≥ 500 МЕ/мл (2500 копий/мл). Примечание. В исследование могут быть включены носители неактивного поверхностного антигена гепатита В (HBsAg) и пациенты, которые получали постоянное противовирусное лечение и имеют стабильную активную инфекцию гепатита В (ДНК ВГВ < 500 МЕ/мл или < 2500 копий/мл). Тестирование ДНК HBV будет проводиться только для пациентов с положительным результатом теста на антитела к коровому антигену гепатита B (анти-HBc).
12. Пациенты с активным гепатитом С не могут быть включены в исследование. В программу могут быть включены пациенты с отрицательным результатом теста на антитела к ВГС при скрининге или положительным результатом теста на антитела к ВГС с последующим отрицательным результатом теста на РНК ВГС при скрининге. Тест на РНК ВГС будет проводиться только пациентам с положительным результатом на антитела к ВГС.
13. Иммунодефицит в анамнезе (в том числе положительный результат на вирус иммунодефицита человека [ВИЧ], другие приобретенные или врожденные заболевания иммунодефицита) или история аллогенной трансплантации стволовых клеток или трансплантации органов.
14. Известная гиперчувствительность к другим моноклональным антителам.
15. Известная гиперчувствительность к любым исследуемым агентам или их вспомогательным веществам.
16. Пациенты с токсичностью или НЯ (в результате какого-либо предшествующего лечения), которые не восстановились до исходного уровня или не стабилизировались, за исключением случаев токсичности или НЯ, которые не считаются вероятным риском для безопасности (например, алопеция, нейропатия и специфические лабораторные отклонения), по оценке исследователя. .
17. Сопутствующие заболевания, злоупотребление алкоголем или наркотиками или зависимость, которые должны были быть неблагоприятными для введения исследуемых агентов или могли повлиять на интерпретацию результатов или подвергнуть пациента высокому риску осложнений лечения.
18. Одновременное участие в другом терапевтическом клиническом исследовании.