Charakterizace autoreaktivních regulačních a konvenčních CD4 T lymfocytů u pacientů s diabetem 1. typu a kontrolních jedinců v nedávné době (CARegT1D)
17. listopadu 2025 aktualizováno: Assistance Publique - Hôpitaux de Paris
Diabetes 1. typu (T1D) je způsoben autoimunitní reakcí vedoucí k destrukci pankreatických beta buněk.
Asociace onemocnění s konkrétními alelami HLA třídy II, zejména HLA-DQ8, ukazuje na implikaci CD4 T buněk v její etiologii.
Hypotézou tedy je, že T1D začíná ztrátou tolerance v autoreaktivních CD4 T buňkách.
To může být důsledkem změn v konvenčních autoreaktivních CD4 T buňkách (Tcons), které řídí onemocnění, nebo autoreaktivních regulačních CD4 T buňkách exprimujících transkripční faktor FOXP3 (Tregs), které normálně udržují imunitní toleranci.
Vyšetřovatelé očekávají, že charakterizace HLA-DQ8-omezených Tcons a Tregs u pacientů s nedávným nástupem HLA-DQ8+ T1D objasní molekulární mechanismy podporující vývoj T1D.
Tyto znalosti budou vodítkem pro vývoj nových buněčných terapií využívajících sílu geneticky upravených Tregs exprimujících relevantní antigenní receptor k obnovení imunitní homeostázy po přenosu buněk.
Konečným cílem je dosáhnout léčebného účinku
Přehled studie
Postavení
Nábor
Podmínky
Intervence / Léčba
Detailní popis
Při rozvoji diabetu 1. typu (T1DM) jsou regulační T buňky (Treg) modifikovány a jejich ochranná role již není optimální, zejména proti patologicky specifickým autoreaktivním antigenům. Hypotézou je, že u pacientů s T1DM funkce a fenotyp Treg buněk, stejně jako jejich receptorový repertoár pro antigen, ke kterému jsou specifické (TCR), již neumožňují kontrolu tolerance. Hloubkové studium těchto buněk na genetické i molekulární úrovni umožní zásadní průlom v našem chápání patofyziologie T1DM a ve vývoji cílené buněčné terapie.
Výzkumníci v této studii očekávají velké/důležité rozdíly mezi pacienty Tregs a kontrolní populací na molekulární, fenotypové a funkční úrovni. Tyto rozdíly zvýrazní TCR rozpoznávající cílové vlastní antigeny. Tímto způsobem výzkumníci očekávají, že budou schopni vybrat omezený počet Treg TCR, které by mohly být nakonec použity v buněčné terapii k obnovení ochranné role Treg u těchto pacientů.
Tyto poznatky tak umožní v budoucnu navrhnout účinnější imunoterapii s dlouhodobým efektem, aby se zlepšil management pacientů s autoimunitním diabetem a případně je vyléčil.
V souladu s tím budou výzkumníci studovat inzulin-specifické Tregs u pacientů s T1DM a kontrolních jedinců, stejně jako konvenční T buňky namířené proti stejnému antigenu, který se u pacientů podílí na onemocnění. To bude zahrnovat studii jejich funkčního stavu, jejich transkriptomického profilu, stejně jako jejich TCR a jejich jemné rozpoznávací schopnosti hlavního autoantigenu diabetu, inzulínu.
Typ studie
Intervenční
Zápis (Odhadovaný)
80
Fáze
- Nelze použít
Kontakty a umístění
Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.
Studijní kontakt
- Jméno: Jacques BELTRAND, MD, PhD
- Telefonní číslo: +33 1 40 61 53 20
- E-mail: jacques.beltrand@aphp.fr
Studijní záloha kontaktů
- Jméno: Sarah BOUCHARD
- Telefonní číslo: + 33 1 42 19 28 79
- E-mail: sarah.bouchard@aphp.fr
Studijní místa
-
-
-
Paris, Francie, 75015
- Nábor
- Hôpital Necker Enfants malades
-
Kontakt:
- Jacques BELTRAND, MD, PhD
- Telefonní číslo: +33 1 40 61 53 20
- E-mail: jacques.beltrand@aphp.fr
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Jacques BELTRAND, MD, PhD
-
Kontakt:
- Sarah BOUCHARD
- Telefonní číslo: + 33 1 42 19 28 79
- E-mail: sarah.bouchard@aphp.fr
-
-
Kritéria účasti
Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
- Dítě
- Dospělý
Přijímá zdravé dobrovolníky
Ne
Popis
Kritéria pro zařazení:
Nově diagnostikovaná skupina T1DM:
- Věk ≥ 6 let a < 18 let v den zařazení;
- Hmotnost ≥ 12 kg;
- Nově diagnostikovaný T1DM, diagnóza definovaná podle kritérií International Society of Pediatric and Adolescent Diabetes (ISPAD) podle: hyperglykémie > 2g/l a/nebo ketonémie a/nebo polyuropolydipsie a/nebo úbytek hmotnosti;
- Absence dalších souvisejících zánětlivých nebo autoimunitních onemocnění;
- Přidružení k systému zdravotního pojištění nebo příjemci (kromě AME);
- Písemný souhlas rodičů;
- Schopnost porozumět a číst francouzsky.
Kontrolní skupina :
- Věk ≥ 6 let a < 18 let v den zařazení;
- Hmotnost ≥ 12 kg;
- Žádná osobní anamnéza T1DM;
- Příslušnost k systému zdravotního pojištění nebo oprávněná osoba (kromě AME);
- Písemný souhlas rodičů;
- Schopnost porozumět a číst francouzsky.
Kritéria vyloučení:
Nově diagnostikovaná skupina T1DM:
- Užívání kortikosteroidů v měsíci před odběrem krve
- Kontraindikace použití anestetického krému pro odběr krve.
Kontrolní skupina :
- Autoimunitní nebo zánětlivé onemocnění v anamnéze
- Užívání kortikosteroidů v měsíci předcházejícím odběru krve
- Kontraindikace použití anestetického krému pro odběr krve
Studijní plán
Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Základní věda
- Přidělení: Nerandomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Jiný: Skupina s nově diagnostikovaným T1DM
děti ve věku od 2 do 18 let v den zařazení do studie s nedávno stanovenou diagnózou diabetu 1. typu
|
další odběr krve při zařazení
další odběr krve při zařazení
další odběr krve při zařazení
další odběr krve při zařazení
další odběr krve při zařazení
|
|
Jiný: Kontrolní skupina
děti ve věku od 2 do 18 let v den zařazení do studie, bez anamnézy diabetu 1. typu
|
další odběr krve při zařazení
další odběr krve při zařazení
další odběr krve při zařazení
další odběr krve při zařazení
další odběr krve při zařazení
další odběr krve při zařazení
další odběr krve při zařazení
další odběr krve při zařazení
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Frekvence a fenotyp Tregs
Časové okno: Do 4 týdnů od diagnózy T1DM
|
studovat frekvenci a fenotyp inzulinově specifických autoreaktivních Tregs lymfocytů mezi CD4+ T lymfocyty u dětí s T1DM a porovnat tyto hodnoty s hodnotami kontrol.
Tyto parametry budou analyzovány průtokovou cytometrií s použitím imunitních buněk z krevních vzorků odebraných z T1DM a kontrolní skupiny.
|
Do 4 týdnů od diagnózy T1DM
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
HLA testování
Časové okno: Do 4 týdnů od diagnózy T1DM
|
Popis: HLA T1DM a kontrol budou analyzovány pomocí qPCR.
To umožní spojit výsledky získané během analýzy hlavních kritérií s HLA každého jedince.
|
Do 4 týdnů od diagnózy T1DM
|
|
Izolujte buňky Tregs a Teffs specifické pro inzulín
Časové okno: Do 4 týdnů od diagnózy T1DM
|
Inzulínově specifické Tregs a Teffs buňky budou izolovány průtokovou cytometrií
|
Do 4 týdnů od diagnózy T1DM
|
|
Treg a Teffs transkriptom
Časové okno: Do 4 týdnů od diagnózy T1DM
|
jejich transkriptom a TCR budou určeny jednobuněčnou transkriptomickou analýzou (scRNAseq).
|
Do 4 týdnů od diagnózy T1DM
|
|
Úplný repertoár TCR Tregs a Teffs
Časové okno: Do 4 týdnů od diagnózy T1DM
|
Po průtokové cytometrii budou různé repertoáry porovnány mezi DT1 a kontrolní skupinou.
|
Do 4 týdnů od diagnózy T1DM
|
|
Analýza strojového učení
Časové okno: Do 4 týdnů od diagnózy T1DM
|
Analýza strojového učení získaných dat (TCR, transkriptom, frekvence a fenotyp inzulinově specifických Tregs a Teffs) k predikci vztahu mezi TCR a funkčními vlastnostmi Tregs a Teffs u pacientů a kontrol
|
Do 4 týdnů od diagnózy T1DM
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Ředitel studie: Simon FILATREAU, PhD, Institut National de la Santé Et de la Recherche Médicale, France
Publikace a užitečné odkazy
Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.
Obecné publikace
- Marek-Trzonkowska N, Mysliwiec M, Dobyszuk A, Grabowska M, Techmanska I, Juscinska J, Wujtewicz MA, Witkowski P, Mlynarski W, Balcerska A, Mysliwska J, Trzonkowski P. Administration of CD4+CD25highCD127- regulatory T cells preserves beta-cell function in type 1 diabetes in children. Diabetes Care. 2012 Sep;35(9):1817-20. doi: 10.2337/dc12-0038. Epub 2012 Jun 20.
- Miller KM, Foster NC, Beck RW, Bergenstal RM, DuBose SN, DiMeglio LA, Maahs DM, Tamborlane WV; T1D Exchange Clinic Network. Current state of type 1 diabetes treatment in the U.S.: updated data from the T1D Exchange clinic registry. Diabetes Care. 2015 Jun;38(6):971-8. doi: 10.2337/dc15-0078.
- Bluestone JA, Buckner JH, Fitch M, Gitelman SE, Gupta S, Hellerstein MK, Herold KC, Lares A, Lee MR, Li K, Liu W, Long SA, Masiello LM, Nguyen V, Putnam AL, Rieck M, Sayre PH, Tang Q. Type 1 diabetes immunotherapy using polyclonal regulatory T cells. Sci Transl Med. 2015 Nov 25;7(315):315ra189. doi: 10.1126/scitranslmed.aad4134.
- Bougneres PF, Carel JC, Castano L, Boitard C, Gardin JP, Landais P, Hors J, Mihatsch MJ, Paillard M, Chaussain JL, et al. Factors associated with early remission of type I diabetes in children treated with cyclosporine. N Engl J Med. 1988 Mar 17;318(11):663-70. doi: 10.1056/NEJM198803173181103.
- Keymeulen B, Vandemeulebroucke E, Ziegler AG, Mathieu C, Kaufman L, Hale G, Gorus F, Goldman M, Walter M, Candon S, Schandene L, Crenier L, De Block C, Seigneurin JM, De Pauw P, Pierard D, Weets I, Rebello P, Bird P, Berrie E, Frewin M, Waldmann H, Bach JF, Pipeleers D, Chatenoud L. Insulin needs after CD3-antibody therapy in new-onset type 1 diabetes. N Engl J Med. 2005 Jun 23;352(25):2598-608. doi: 10.1056/NEJMoa043980.
- Patterson CC, Harjutsalo V, Rosenbauer J, Neu A, Cinek O, Skrivarhaug T, Rami-Merhar B, Soltesz G, Svensson J, Parslow RC, Castell C, Schoenle EJ, Bingley PJ, Dahlquist G, Jarosz-Chobot PK, Marciulionyte D, Roche EF, Rothe U, Bratina N, Ionescu-Tirgoviste C, Weets I, Kocova M, Cherubini V, Rojnic Putarek N, deBeaufort CE, Samardzic M, Green A. Trends and cyclical variation in the incidence of childhood type 1 diabetes in 26 European centres in the 25 year period 1989-2013: a multicentre prospective registration study. Diabetologia. 2019 Mar;62(3):408-417. doi: 10.1007/s00125-018-4763-3. Epub 2018 Nov 28.
- Mobasseri M, Shirmohammadi M, Amiri T, Vahed N, Hosseini Fard H, Ghojazadeh M. Prevalence and incidence of type 1 diabetes in the world: a systematic review and meta-analysis. Health Promot Perspect. 2020 Mar 30;10(2):98-115. doi: 10.34172/hpp.2020.18. eCollection 2020.
- Parving HH, Tarnow L, Nielsen FS, Rossing P, Mandrup-Poulsen T, Osterby R, Nerup J. Cyclosporine nephrotoxicity in type 1 diabetic patients. A 7-year follow-up study. Diabetes Care. 1999 Mar;22(3):478-83. doi: 10.2337/diacare.22.3.478.
- Vignali DA, Collison LW, Workman CJ. How regulatory T cells work. Nat Rev Immunol. 2008 Jul;8(7):523-32. doi: 10.1038/nri2343.
- Corthay A. How do regulatory T cells work? Scand J Immunol. 2009 Oct;70(4):326-36. doi: 10.1111/j.1365-3083.2009.02308.x.
- Visperas A, Vignali DA. Are Regulatory T Cells Defective in Type 1 Diabetes and Can We Fix Them? J Immunol. 2016 Nov 15;197(10):3762-3770. doi: 10.4049/jimmunol.1601118.
- Dong S, Hiam-Galvez KJ, Mowery CT, Herold KC, Gitelman SE, Esensten JH, Liu W, Lares AP, Leinbach AS, Lee M, Nguyen V, Tamaki SJ, Tamaki W, Tamaki CM, Mehdizadeh M, Putnam AL, Spitzer MH, Ye CJ, Tang Q, Bluestone JA. The effect of low-dose IL-2 and Treg adoptive cell therapy in patients with type 1 diabetes. JCI Insight. 2021 Sep 22;6(18):e147474. doi: 10.1172/jci.insight.147474.
- Kieback E, Hilgenberg E, Stervbo U, Lampropoulou V, Shen P, Bunse M, Jaimes Y, Boudinot P, Radbruch A, Klemm U, Kuhl AA, Liblau R, Hoevelmeyer N, Anderton SM, Uckert W, Fillatreau S. Thymus-Derived Regulatory T Cells Are Positively Selected on Natural Self-Antigen through Cognate Interactions of High Functional Avidity. Immunity. 2016 May 17;44(5):1114-26. doi: 10.1016/j.immuni.2016.04.018.
- Krischer JP; Type 1 Diabetes TrialNet Study Group. The use of intermediate endpoints in the design of type 1 diabetes prevention trials. Diabetologia. 2013 Sep;56(9):1919-24. doi: 10.1007/s00125-013-2960-7. Epub 2013 Jun 7.
- Noble JA. Immunogenetics of type 1 diabetes: A comprehensive review. J Autoimmun. 2015 Nov;64:101-12. doi: 10.1016/j.jaut.2015.07.014. Epub 2015 Aug 10.
- Caillat-Zucman S, Garchon HJ, Timsit J, Assan R, Boitard C, Djilali-Saiah I, Bougneres P, Bach JF. Age-dependent HLA genetic heterogeneity of type 1 insulin-dependent diabetes mellitus. J Clin Invest. 1992 Dec;90(6):2242-50. doi: 10.1172/JCI116110.
- Foster NC, Beck RW, Miller KM, Clements MA, Rickels MR, DiMeglio LA, Maahs DM, Tamborlane WV, Bergenstal R, Smith E, Olson BA, Garg SK. State of Type 1 Diabetes Management and Outcomes from the T1D Exchange in 2016-2018. Diabetes Technol Ther. 2019 Feb;21(2):66-72. doi: 10.1089/dia.2018.0384. Epub 2019 Jan 18.
- Herold KC, Bundy BN, Long SA, Bluestone JA, DiMeglio LA, Dufort MJ, Gitelman SE, Gottlieb PA, Krischer JP, Linsley PS, Marks JB, Moore W, Moran A, Rodriguez H, Russell WE, Schatz D, Skyler JS, Tsalikian E, Wherrett DK, Ziegler AG, Greenbaum CJ; Type 1 Diabetes TrialNet Study Group. An Anti-CD3 Antibody, Teplizumab, in Relatives at Risk for Type 1 Diabetes. N Engl J Med. 2019 Aug 15;381(7):603-613. doi: 10.1056/NEJMoa1902226. Epub 2019 Jun 9.
Užitečné odkazy
Termíny studijních záznamů
Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
6. května 2025
Primární dokončení (Odhadovaný)
1. května 2027
Dokončení studie (Odhadovaný)
1. května 2027
Termíny zápisu do studia
První předloženo
16. května 2024
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
16. května 2024
První zveřejněno (Aktuální)
23. května 2024
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
20. listopadu 2025
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
17. listopadu 2025
Naposledy ověřeno
1. října 2025
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
- Onemocnění endokrinního systému
- Metabolické choroby
- Autoimunitní onemocnění
- Onemocnění imunitního systému
- Poruchy metabolismu glukózy
- Diabetes Mellitus
- Nutriční a metabolické nemoci
- Diabetes mellitus, typ 1
- Aminokyseliny, peptidy a proteiny
- Proteiny
- Vyšetřovací techniky
- Klinické laboratorní techniky
- Diagnostické techniky a postupy
- Diagnóza
- Cytologické techniky
- Biologické faktory
- Uhlohydráty
- Krevní proteiny
- Glykoproteiny
- Glykokonjugáty
- Imunologické techniky
- Toxiny, biologické
- Genetické techniky
- Imunologické testy
- Hemiproteiny
- Analýza jednotlivých buněk
- Profilování genové exprese
- Glykované sérové proteiny
- Glykované proteiny
- Konečné produkty pokročilé glykace
- Hemoglobiny
- Globiny
- Testování histokompatibility
- Analýza genové exprese jednotlivých buněk
- Glykovaný hemoglobin
Další identifikační čísla studie
- APHP230664
- 2024-A00696-41 (Jiný identifikátor: ID-RCB)
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
NE
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Ne
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Ne
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .