Autoreaktiivisten säätely- ja tavanomaisten CD4 T-solujen luonnehdinta äskettäin alkaneilla tyypin 1 diabeteksella ja kontrollihenkilöillä (CARegT1D)
maanantai 17. marraskuuta 2025 päivittänyt: Assistance Publique - Hôpitaux de Paris
Tyypin 1 diabetes (T1D) johtuu autoimmuunivasteesta, joka johtaa haiman beetasolujen tuhoutumiseen.
Taudin assosiaatio tiettyihin HLA luokan II alleeleihin, erityisesti HLA-DQ8:aan, osoittaa CD4 T-solujen vaikutuksen sen etiologiaan.
Siksi hypoteesi on, että T1D alkaa toleranssin menettämisestä autoreaktiivisissa CD4 T-soluissa.
Tämä saattaa johtua muutoksista perinteisissä autoreaktiivisissa CD4 T-soluissa (Tcons), jotka aiheuttavat sairautta, tai autoreaktiivisissa säätelevissä CD4 T-soluissa, jotka ekspressoivat transkriptiotekijää FOXP3 (Tregs), jotka normaalisti ylläpitävät immuunisietokykyä.
Tutkijat odottavat, että HLA-DQ8-rajoitteisten Tconien ja Tregien karakterisointi äskettäin alkaneilla HLA-DQ8+ T1D -potilailla tulee valaisemaan T1D:n kehityksen taustalla olevia molekyylimekanismeja.
Tämä tieto ohjaa uusien soluterapioiden kehittämistä, joissa hyödynnetään geneettisesti muokattujen Tregien voimaa, jotka ilmentävät relevanttia antigeenireseptoria immuunihomeostaasin palauttamiseksi solunsiirron yhteydessä.
Lopullisena tavoitteena on saavuttaa parantava vaikutus
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Rekrytointi
Ehdot
Interventio / Hoito
- Biologinen: Tregin ja teffien taajuus
- Biologinen: Tregin ja Teffsin fenotyyppi
- Biologinen: RNA-sekvenssianalyysi
- Biologinen: HLA-kirjoitus
- Biologinen: beetasolujen autovasta-aineiden annostus
- Biologinen: Glykoidun hemoglobiinin (HbA1C) annostus
- Biologinen: verensokeriannos
- Biologinen: C-peptidin annostus
Yksityiskohtainen kuvaus
Tyypin 1 diabeteksen (T1DM) kehittymisen aikana säätelevät T-solut (Treg) muuntuvat ja niiden suojaava rooli ei ole enää optimaalinen, etenkään patologispesifisiä autoreaktiivisia antigeenejä vastaan. Oletuksena on, että T1DM-potilailla Treg-solujen toiminta ja fenotyyppi sekä niiden reseptorivalikoima antigeenille, jolle ne ovat spesifisiä (TCR), eivät enää anna heidän hallita toleranssia. Näiden solujen syvällinen tutkimus sekä geneettisellä että molekyylitasolla mahdollistaa suuren läpimurron T1DM:n patofysiologian ymmärtämisessä ja kohdistetun soluterapian kehittämisessä.
Tutkijat odottavat merkittäviä/tärkeitä eroja potilaan Tregien ja kontrollipopulaation välillä tässä tutkimuksessa molekyylitasolla, fenotyyppisellä ja toiminnallisella tasolla. Nämä erot korostavat TCR:t, jotka tunnistavat kohteena olevat omat antigeenit. Tällä tavalla tutkijat odottavat voivansa valita rajoitetun määrän Treg TCR:itä, joita voitaisiin lopulta käyttää soluterapiassa Tregin suojaavan roolin palauttamiseksi näillä potilailla.
Siten tämä tieto mahdollistaa tulevaisuudessa tehokkaamman ja pitkävaikutteisen immunoterapian ehdottamisen autoimmuunidiabeteksen hoidon parantamiseksi ja mahdolliseksi parantamiseksi.
Tämän mukaisesti tutkijat tutkivat insuliinispesifisiä Tregejä T1DM-potilailla ja kontrollihenkilöillä sekä tavanomaisia T-soluja, jotka on suunnattu samaa antigeeniä vastaan, jotka potilailla ovat osallisia sairauteen. Tämä sisältää tutkimuksen niiden toiminnallisesta tilasta, niiden transkriptomisesta profiilista sekä niiden TCR:istä ja niiden tärkeimmän diabeteksen oma-antigeenin, insuliinin, hienoista tunnistusominaisuuksista.
Opintotyyppi
Interventio
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
80
Vaihe
- Ei sovellettavissa
Yhteystiedot ja paikat
Tässä osiossa on tutkimuksen suorittajien yhteystiedot ja tiedot siitä, missä tämä tutkimus suoritetaan.
Opiskeluyhteys
- Nimi: Jacques BELTRAND, MD, PhD
- Puhelinnumero: +33 1 40 61 53 20
- Sähköposti: jacques.beltrand@aphp.fr
Tutki yhteystietojen varmuuskopiointi
- Nimi: Sarah BOUCHARD
- Puhelinnumero: + 33 1 42 19 28 79
- Sähköposti: sarah.bouchard@aphp.fr
Opiskelupaikat
-
-
-
Paris, Ranska, 75015
- Rekrytointi
- Hôpital Necker Enfants malades
-
Ottaa yhteyttä:
- Jacques BELTRAND, MD, PhD
- Puhelinnumero: +33 1 40 61 53 20
- Sähköposti: jacques.beltrand@aphp.fr
-
Päätutkija:
- Jacques BELTRAND, MD, PhD
-
Ottaa yhteyttä:
- Sarah BOUCHARD
- Puhelinnumero: + 33 1 42 19 28 79
- Sähköposti: sarah.bouchard@aphp.fr
-
-
Osallistumiskriteerit
Tutkijat etsivät ihmisiä, jotka sopivat tiettyyn kuvaukseen, jota kutsutaan kelpoisuuskriteereiksi. Joitakin esimerkkejä näistä kriteereistä ovat henkilön yleinen terveydentila tai aiemmat hoidot.
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
- Lapsi
- Aikuinen
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Ei
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
Äskettäin diagnosoitu T1DM-ryhmä:
- Ikä ≥ 6 vuotta ja < 18 vuotta sisällyttämispäivänä;
- Paino ≥ 12 kg;
- Äskettäin diagnosoitu T1DM, diagnoosi määritelty International Society of Pediatric and Adolescent Diabetes (ISPAD) -kriteerien mukaisesti: hyperglykemia > 2g/l ja/tai ketonemia ja/tai polyuropolydipsia ja/tai painonpudotus;
- Muiden liittyvien tulehdus- tai autoimmuunisairauksien puuttuminen;
- Liittyminen sairausvakuutusjärjestelmään tai edunsaajaan (paitsi AME);
- Vanhempien huoltajien kirjallinen suostumus;
- Kyky ymmärtää ja lukea ranskaa.
Kontrolliryhmä:
- Ikä ≥ 6 vuotta ja < 18 vuotta sisällyttämispäivänä;
- Paino ≥ 12 kg;
- Ei henkilökohtaista T1DM-historiaa;
- Liittyminen sairausvakuutusjärjestelmään tai oikeutettu henkilö (paitsi AME);
- Vanhempien huoltajien kirjallinen suostumus;
- Kyky ymmärtää ja lukea ranskaa.
Poissulkemiskriteerit:
Äskettäin diagnosoitu T1DM-ryhmä:
- Kortikosteroidien käyttö verinäytteenottoa edeltävän kuukauden aikana
- Vasta-aihe anestesiavoiteen käytölle verinäytteitä varten.
Kontrolliryhmä:
- Autoimmuunisairaus tai tulehduksellinen sairaus
- Kortikosteroidien käyttö verinäytteenottoa edeltävänä kuukautena
- Vasta-aihe anestesiavoiteen käytölle verinäytteitä varten
Opintosuunnitelma
Tässä osiossa on tietoja tutkimussuunnitelmasta, mukaan lukien kuinka tutkimus on suunniteltu ja mitä tutkimuksella mitataan.
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Perustiede
- Jako: Ei satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Muut: Vasta-alkaneen T1DM-ryhmä
2–18-vuotiaat lapset sisällytyspäivänä, joilla on äskettäin todettu tyypin 1 diabetes
|
ylimääräinen verinäyte sisällyttämisen yhteydessä
ylimääräinen verinäyte sisällyttämisen yhteydessä
ylimääräinen verinäyte sisällyttämisen yhteydessä
ylimääräinen verinäyte sisällyttämisen yhteydessä
ylimääräinen verinäyte sisällyttämisen yhteydessä
|
|
Muut: Kontrolliryhmä
2–18-vuotiaat lapset osallistumispäivänä, joilla ei ole tyypin 1 diabeteksen sairastumishistoriaa
|
ylimääräinen verinäyte sisällyttämisen yhteydessä
ylimääräinen verinäyte sisällyttämisen yhteydessä
ylimääräinen verinäyte sisällyttämisen yhteydessä
ylimääräinen verinäyte sisällyttämisen yhteydessä
ylimääräinen verinäyte sisällyttämisen yhteydessä
ylimääräinen verinäyte sisällyttämisen yhteydessä
ylimääräinen verinäyte sisällyttämisen yhteydessä
ylimääräinen verinäyte sisällyttämisen yhteydessä
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Tregien esiintymistiheys ja fenotyyppi
Aikaikkuna: 4 viikon sisällä T1DM-diagnoosista
|
tutkia insuliinispesifisten autoreaktiivisten Tregs-lymfosyyttien esiintymistiheyttä ja fenotyyppiä CD4+ T-lymfosyyttien joukossa lapsilla, joilla on T1DM, ja vertailla näitä arvoja kontrollien arvoihin.
Nämä parametrit analysoidaan virtaussytometrialla käyttämällä immuunisoluja verinäytteistä, jotka on otettu T1DM- ja kontrolliryhmistä.
|
4 viikon sisällä T1DM-diagnoosista
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
HLA-testaus
Aikaikkuna: 4 viikon sisällä T1DM-diagnoosista
|
Kuvaus: T1DM:n ja kontrollien HLA analysoidaan qPCR:llä.
Tämä mahdollistaa pääkriteerien analyysin aikana saatujen tulosten yhdistämisen kunkin yksilön HLA:han.
|
4 viikon sisällä T1DM-diagnoosista
|
|
Eristä insuliinispesifiset Treg- ja Teffs-solut
Aikaikkuna: 4 viikon sisällä T1DM-diagnoosista
|
Insuliinispesifiset Treg- ja Teffs-solut eristetään virtaussytometrialla
|
4 viikon sisällä T1DM-diagnoosista
|
|
Tregin ja Teffsin transkriptio
Aikaikkuna: 4 viikon sisällä T1DM-diagnoosista
|
niiden transkripti ja TCR määritetään yksisoluisen transkriptomiikan analyysillä (scRNAseq).
|
4 viikon sisällä T1DM-diagnoosista
|
|
Täysi TCR-repertuaari Tregit ja Teffs
Aikaikkuna: 4 viikon sisällä T1DM-diagnoosista
|
Virtaussytometrian jälkeen eri valikoimaa verrataan DT1- ja kontrolliryhmien välillä.
|
4 viikon sisällä T1DM-diagnoosista
|
|
Koneoppimisen analyysi
Aikaikkuna: 4 viikon sisällä T1DM-diagnoosista
|
Saatujen tietojen koneoppimisanalyysi (TCR, transkripti, insuliinispesifisten Tregien ja Teffien esiintymistiheys ja fenotyyppi) TCR:n ja Tregien ja Teffin toiminnallisten ominaisuuksien välisen suhteen ennustamiseksi potilailla ja kontrolleilla
|
4 viikon sisällä T1DM-diagnoosista
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Täältä löydät tähän tutkimukseen osallistuvat ihmiset ja organisaatiot.
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Opintojohtaja: Simon FILATREAU, PhD, Institut National de la Santé Et de la Recherche Médicale, France
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Tutkimusta koskevien tietojen syöttämisestä vastaava henkilö toimittaa nämä julkaisut vapaaehtoisesti. Nämä voivat koskea mitä tahansa tutkimukseen liittyvää.
Yleiset julkaisut
- Marek-Trzonkowska N, Mysliwiec M, Dobyszuk A, Grabowska M, Techmanska I, Juscinska J, Wujtewicz MA, Witkowski P, Mlynarski W, Balcerska A, Mysliwska J, Trzonkowski P. Administration of CD4+CD25highCD127- regulatory T cells preserves beta-cell function in type 1 diabetes in children. Diabetes Care. 2012 Sep;35(9):1817-20. doi: 10.2337/dc12-0038. Epub 2012 Jun 20.
- Miller KM, Foster NC, Beck RW, Bergenstal RM, DuBose SN, DiMeglio LA, Maahs DM, Tamborlane WV; T1D Exchange Clinic Network. Current state of type 1 diabetes treatment in the U.S.: updated data from the T1D Exchange clinic registry. Diabetes Care. 2015 Jun;38(6):971-8. doi: 10.2337/dc15-0078.
- Bluestone JA, Buckner JH, Fitch M, Gitelman SE, Gupta S, Hellerstein MK, Herold KC, Lares A, Lee MR, Li K, Liu W, Long SA, Masiello LM, Nguyen V, Putnam AL, Rieck M, Sayre PH, Tang Q. Type 1 diabetes immunotherapy using polyclonal regulatory T cells. Sci Transl Med. 2015 Nov 25;7(315):315ra189. doi: 10.1126/scitranslmed.aad4134.
- Bougneres PF, Carel JC, Castano L, Boitard C, Gardin JP, Landais P, Hors J, Mihatsch MJ, Paillard M, Chaussain JL, et al. Factors associated with early remission of type I diabetes in children treated with cyclosporine. N Engl J Med. 1988 Mar 17;318(11):663-70. doi: 10.1056/NEJM198803173181103.
- Keymeulen B, Vandemeulebroucke E, Ziegler AG, Mathieu C, Kaufman L, Hale G, Gorus F, Goldman M, Walter M, Candon S, Schandene L, Crenier L, De Block C, Seigneurin JM, De Pauw P, Pierard D, Weets I, Rebello P, Bird P, Berrie E, Frewin M, Waldmann H, Bach JF, Pipeleers D, Chatenoud L. Insulin needs after CD3-antibody therapy in new-onset type 1 diabetes. N Engl J Med. 2005 Jun 23;352(25):2598-608. doi: 10.1056/NEJMoa043980.
- Patterson CC, Harjutsalo V, Rosenbauer J, Neu A, Cinek O, Skrivarhaug T, Rami-Merhar B, Soltesz G, Svensson J, Parslow RC, Castell C, Schoenle EJ, Bingley PJ, Dahlquist G, Jarosz-Chobot PK, Marciulionyte D, Roche EF, Rothe U, Bratina N, Ionescu-Tirgoviste C, Weets I, Kocova M, Cherubini V, Rojnic Putarek N, deBeaufort CE, Samardzic M, Green A. Trends and cyclical variation in the incidence of childhood type 1 diabetes in 26 European centres in the 25 year period 1989-2013: a multicentre prospective registration study. Diabetologia. 2019 Mar;62(3):408-417. doi: 10.1007/s00125-018-4763-3. Epub 2018 Nov 28.
- Mobasseri M, Shirmohammadi M, Amiri T, Vahed N, Hosseini Fard H, Ghojazadeh M. Prevalence and incidence of type 1 diabetes in the world: a systematic review and meta-analysis. Health Promot Perspect. 2020 Mar 30;10(2):98-115. doi: 10.34172/hpp.2020.18. eCollection 2020.
- Parving HH, Tarnow L, Nielsen FS, Rossing P, Mandrup-Poulsen T, Osterby R, Nerup J. Cyclosporine nephrotoxicity in type 1 diabetic patients. A 7-year follow-up study. Diabetes Care. 1999 Mar;22(3):478-83. doi: 10.2337/diacare.22.3.478.
- Vignali DA, Collison LW, Workman CJ. How regulatory T cells work. Nat Rev Immunol. 2008 Jul;8(7):523-32. doi: 10.1038/nri2343.
- Corthay A. How do regulatory T cells work? Scand J Immunol. 2009 Oct;70(4):326-36. doi: 10.1111/j.1365-3083.2009.02308.x.
- Visperas A, Vignali DA. Are Regulatory T Cells Defective in Type 1 Diabetes and Can We Fix Them? J Immunol. 2016 Nov 15;197(10):3762-3770. doi: 10.4049/jimmunol.1601118.
- Dong S, Hiam-Galvez KJ, Mowery CT, Herold KC, Gitelman SE, Esensten JH, Liu W, Lares AP, Leinbach AS, Lee M, Nguyen V, Tamaki SJ, Tamaki W, Tamaki CM, Mehdizadeh M, Putnam AL, Spitzer MH, Ye CJ, Tang Q, Bluestone JA. The effect of low-dose IL-2 and Treg adoptive cell therapy in patients with type 1 diabetes. JCI Insight. 2021 Sep 22;6(18):e147474. doi: 10.1172/jci.insight.147474.
- Kieback E, Hilgenberg E, Stervbo U, Lampropoulou V, Shen P, Bunse M, Jaimes Y, Boudinot P, Radbruch A, Klemm U, Kuhl AA, Liblau R, Hoevelmeyer N, Anderton SM, Uckert W, Fillatreau S. Thymus-Derived Regulatory T Cells Are Positively Selected on Natural Self-Antigen through Cognate Interactions of High Functional Avidity. Immunity. 2016 May 17;44(5):1114-26. doi: 10.1016/j.immuni.2016.04.018.
- Krischer JP; Type 1 Diabetes TrialNet Study Group. The use of intermediate endpoints in the design of type 1 diabetes prevention trials. Diabetologia. 2013 Sep;56(9):1919-24. doi: 10.1007/s00125-013-2960-7. Epub 2013 Jun 7.
- Noble JA. Immunogenetics of type 1 diabetes: A comprehensive review. J Autoimmun. 2015 Nov;64:101-12. doi: 10.1016/j.jaut.2015.07.014. Epub 2015 Aug 10.
- Caillat-Zucman S, Garchon HJ, Timsit J, Assan R, Boitard C, Djilali-Saiah I, Bougneres P, Bach JF. Age-dependent HLA genetic heterogeneity of type 1 insulin-dependent diabetes mellitus. J Clin Invest. 1992 Dec;90(6):2242-50. doi: 10.1172/JCI116110.
- Foster NC, Beck RW, Miller KM, Clements MA, Rickels MR, DiMeglio LA, Maahs DM, Tamborlane WV, Bergenstal R, Smith E, Olson BA, Garg SK. State of Type 1 Diabetes Management and Outcomes from the T1D Exchange in 2016-2018. Diabetes Technol Ther. 2019 Feb;21(2):66-72. doi: 10.1089/dia.2018.0384. Epub 2019 Jan 18.
- Herold KC, Bundy BN, Long SA, Bluestone JA, DiMeglio LA, Dufort MJ, Gitelman SE, Gottlieb PA, Krischer JP, Linsley PS, Marks JB, Moore W, Moran A, Rodriguez H, Russell WE, Schatz D, Skyler JS, Tsalikian E, Wherrett DK, Ziegler AG, Greenbaum CJ; Type 1 Diabetes TrialNet Study Group. An Anti-CD3 Antibody, Teplizumab, in Relatives at Risk for Type 1 Diabetes. N Engl J Med. 2019 Aug 15;381(7):603-613. doi: 10.1056/NEJMoa1902226. Epub 2019 Jun 9.
Hyödyllisiä linkkejä
Opintojen ennätyspäivät
Nämä päivämäärät seuraavat ClinicalTrials.gov-sivustolle lähetettyjen tutkimustietueiden ja yhteenvetojen edistymistä. National Library of Medicine (NLM) tarkistaa tutkimustiedot ja raportoidut tulokset varmistaakseen, että ne täyttävät tietyt laadunvalvontastandardit, ennen kuin ne julkaistaan julkisella verkkosivustolla.
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Tiistai 6. toukokuuta 2025
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Lauantai 1. toukokuuta 2027
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Lauantai 1. toukokuuta 2027
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Torstai 16. toukokuuta 2024
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Torstai 16. toukokuuta 2024
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Torstai 23. toukokuuta 2024
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Torstai 20. marraskuuta 2025
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Maanantai 17. marraskuuta 2025
Viimeksi vahvistettu
Keskiviikko 1. lokakuuta 2025
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Endokriinisen järjestelmän sairaudet
- Metaboliset sairaudet
- Autoimmuunisairaudet
- Immuunijärjestelmän sairaudet
- Glukoosiaineenvaihduntahäiriöt
- Diabetes mellitus
- Ravitsemukselliset ja aineenvaihduntataudit
- Diabetes mellitus, tyyppi 1
- Aminohapot, peptidit ja proteiinit
- Proteiinit
- Tutkintatekniikat
- Kliiniset laboratoriotekniikat
- Diagnostiikkatekniikat ja menettelyt
- Diagnoosi
- Sytologiset tekniikat
- Biologiset tekijät
- Hiilihydraatit
- Veriproteiinit
- Glykoproteiinit
- Glykoconjugates
- Immunologiset tekniikat
- Biologinen
- Geneettiset tekniikat
- Immunologiset testit
- Hemeproteiinit
- Yksittäissoluanalyysi
- Geenien ilmentymisen profilointi
- Glykoidut seerumiproteiinit
- Glykoidut proteiinit
- Edistynyt glykaatio lopputuotteet
- Hemoglobiinit
- Globiinit
- Histoyhteensopivuustestaus
- Yksittäissolugeeniekspressioanalyysi
- Glykoitunut hemoglobiini
Muut tutkimustunnusnumerot
- APHP230664
- 2024-A00696-41 (Muu tunniste: ID-RCB)
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
EI
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Ei
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Ei
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .