Účinnost a bezpečnost Alverinu při léčbě portální hypertenze u pacientů s jaterní cirhózou

Celkový design studie:

Tato studie je prospektivní, otevřená, multicentrická, randomizovaná kontrolovaná klinická studie. Subjekty, které splňují kritéria pro zařazení a nesplňují kritéria pro vyloučení, budou po podepsání formuláře informovaného souhlasu náhodně rozděleny buď do skupiny léčené Alverine, nebo skupiny léčené Carvedilolem v poměru 1:1. Po randomizaci účastníci vstoupí do 24týdenního období léčby. Kromě základního období bude účinnost léčby hodnocena 24 týdnů po léčbě. Hodnocení bezpečnosti bude provedeno podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) verze 5.0 National Cancer Institute.

Studijní populace:

Pacienti s cirhotickou portální hypertenzí.

Zásahy:

Alverine Group: Složené Alverine citrátové kapsle (Lejiansu; každá kapsle obsahuje 60 mg Alverine citrátu a 300 mg simethiconu; vyrábí francouzská společnost UCB Pharma), 180 mg/den (1 kapsle perorálně, 3x denně), užívá se nepřetržitě po dobu 24 týdnů.

Skupina karvedilolu: Jinluo (Carvedilol Tablets; 6,25 mg; výrobce Qilu Pharmaceutical Co., Ltd.), užívaný perorálně, počáteční dávka 6,25 mg jednou denně, postupně upravovaná podle srdeční frekvence na 6,25 mg dvakrát denně, 12,5 mg ráno a 6,25 mg večer, 12,5 mg dvakrát denně nebo upravenou na maximální tolerovanou dávku (srdeční frekvence vyšší než 55 tepů/min a systolický krevní tlak vyšší než 90 mmHg), užívané nepřetržitě po dobu 24 týdnů.

Cíle studia:

1. Primární cíl studie Vyhodnotit účinnost a bezpečnost tobolek s citrátem alverinu při léčbě cirhotické portální hypertenze.
2. Sekundární cíle studie Vyhodnotit účinek tobolek s alverinovým citrátem na výskyt krvácení z jícnových varixů a dalších příhod cirhotické dekompenzace.
3. Cíle průzkumné studie Vyhodnotit účinnost tobolek s alverinovým citrátem při léčbě cirhotické portální hypertenze pomocí jiných neinvazivních detekčních metod. Sledujte účinky Compound Alverine Citrate Capsules na multiomické charakteristiky cirhózy, zvrat portální hypertenze, kompenzaci dekompenzované cirhózy a prevenci progrese cirhózy do rakoviny jater.

Cílové body studie:

(1) Primární cílové body studie

1. Míra léčebné odpovědi, definovaná jako snížení HVPG o ≥10 % oproti výchozí hodnotě nebo snížení pod 12 mmHg po 24 týdnech léčby.
2. Výskyt, události a závažnost nežádoucích příhod, závažných nežádoucích příhod a nežádoucích příhod vedoucích k přerušení léčby po léčbě (vyhodnoceno podle CTCAE verze 5.0).

(2) Cíle sekundární studie

1. Výskyt krvácení z jícnových varixů během léčby.
2. Výskyt dalších příhod cirhotické dekompenzace (nový vznik nebo progrese ascitu, spontánní bakteriální peritonitida, zjevná jaterní encefalopatie, akutní poškození ledvin/hepatorenální syndrom, primární rakovina jater atd.) během léčby.
3. Snížení HVPG oproti výchozí hodnotě po 24 týdnech léčby.
4. Úmrtnost/míra transplantace jater během léčby.
5. Celková doba přežití subjektů.
6. Snížení středního arteriálního tlaku (MAP) a srdeční frekvence oproti výchozí hodnotě po 24 týdnech léčby.

(3) Koncové body průzkumné studie

1. Změny ztuhlosti jater a ztuhlosti sleziny oproti výchozí hodnotě po 24 týdnech léčby.
2. Zlepšení jaterních funkcí (Child-Pugh skóre, MELD skóre) po 24 týdnech léčby.
3. Změny srdeční funkce (ejekční frakce levé komory) oproti výchozí hodnotě po 24 týdnech léčby.
4. Změny v zobrazovacích charakteristikách, metabolomických charakteristikách krve/stolice, biomarkerech reverze portální hypertenze, biomarkerech kompenzace cirhózy a progresi cirhózy na biomarkery rakoviny jater po 24 týdnech léčby.

Vzorový výpočet velikosti:

V experimentech na zvířatech bylo potvrzeno, že nebyl statisticky významný rozdíl v účinku Alverinu a Carvedilolu při léčbě portální hypertenze. Literární zprávy uvádějí, že míra léčebné odpovědi karvedilolu u cirhotické portální hypertenze je přibližně 60 %. Na základě metody výpočtu velikosti vzorku pro testy non-inferiority se dvěma vzorky, s okrajem non-inferiority δ=0,20, jednostranným α=0,025 a β=0,2, vypočtená velikost vzorku pro každou skupinu je 74 případů, celkem 148 případů. Vezmeme-li v úvahu 20% míru předčasného ukončení, je potřeba celkem 178 případů.