Die Wirksamkeit und Sicherheit von Alverin bei der Behandlung der portalen Hypertonie bei Patienten mit Leberzirrhose

Gesamtdesign der Studie:

Bei dieser Studie handelt es sich um eine prospektive, offene, multizentrische, randomisierte, kontrollierte klinische Studie. Probanden, die die Einschlusskriterien erfüllen und die Ausschlusskriterien nicht erfüllen, werden nach Unterzeichnung der Einverständniserklärung im Verhältnis 1:1 zufällig entweder der Alverine-Behandlungsgruppe oder der Carvedilol-Behandlungsgruppe zugeordnet. Nach der Randomisierung beginnen die Teilnehmer eine 24-wöchige Medikationsperiode. Abgesehen vom Basiszeitraum wird die Wirksamkeit der Behandlung 24 Wochen nach der Behandlung bewertet. Die Sicherheitsbewertung wird gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 5.0 des National Cancer Institute durchgeführt.

Studienpopulation:

Patienten mit zirrhotischer portaler Hypertonie.

Interventionen:

Alverine-Gruppe: Zusammengesetzte Alverine-Citrat-Kapseln (Lejiansu; jede Kapsel enthält 60 mg Alverine-Citrat und 300 mg Simethicone; hergestellt von der französischen Firma UCB Pharma), 180 mg/Tag (1 Kapsel oral, 3-mal täglich), kontinuierlich eingenommen für 24 Wochen.

Carvedilol-Gruppe: Jinluo (Carvedilol-Tabletten; 6,25 mg; hergestellt von Qilu Pharmaceutical Co., Ltd.), oral eingenommen, Anfangsdosis von 6,25 mg einmal täglich, schrittweise angepasst an die Herzfrequenz auf 6,25 mg zweimal täglich, 12,5 mg in 24 Wochen lang kontinuierlich eingenommen.

Lernziele:

1. Primäres Studienziel: Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von zusammengesetzten Alverincitrat-Kapseln bei der Behandlung von zirrhotischer portaler Hypertonie.
2. Sekundäre Studienziele: Bewerten Sie die Wirkung von zusammengesetzten Alverincitrat-Kapseln auf die Inzidenz von ösophagogastrischen Varizenblutungen und anderen zirrhotischen Dekompensationsereignissen.
3. Ziele der explorativen Studie: Bewerten Sie die Wirksamkeit von zusammengesetzten Alverincitrat-Kapseln bei der Behandlung von zirrhotischer portaler Hypertonie unter Verwendung anderer nicht-invasiver Nachweismethoden. Beobachten Sie die Auswirkungen von Compound Alverine Citrate Capsules auf die Multi-Omics-Merkmale der Zirrhose, die Umkehrung der portalen Hypertonie, die Rekompensation einer dekompensierten Zirrhose und die Verhinderung des Fortschreitens der Zirrhose zu Leberkrebs.

Studienendpunkte:

(1) Primäre Studienendpunkte

1. Die Ansprechrate auf die Behandlung, definiert als eine Verringerung des HVPG um ≥ 10 % gegenüber dem Ausgangswert oder eine Verringerung auf unter 12 mmHg nach 24-wöchiger Behandlung.
2. Häufigkeit, Ereignisse und Schwere unerwünschter Ereignisse, schwerwiegender unerwünschter Ereignisse und unerwünschter Ereignisse, die nach der Behandlung zum Abbruch der Behandlung führen (ausgewertet gemäß CTCAE Version 5.0).

(2) Sekundäre Studienendpunkte

1. Inzidenz von ösophagogastrischen Varizenblutungen während der Behandlung.
2. Auftreten anderer zirrhotischer Dekompensationsereignisse (Neuauftreten oder Fortschreiten von Aszites, spontane bakterielle Peritonitis, offene hepatische Enzephalopathie, akute Nierenschädigung/hepatorenales Syndrom, primärer Leberkrebs usw.) während der Behandlung.
3. Reduzierung des HVPG gegenüber dem Ausgangswert nach 24-wöchiger Behandlung.
4. Mortalitäts-/Lebertransplantationsrate während der Behandlung.
5. Gesamtüberlebenszeit der Probanden.
6. Reduzierung des mittleren arteriellen Drucks (MAP) und der Herzfrequenz gegenüber dem Ausgangswert nach 24-wöchiger Behandlung.

(3) Endpunkte der explorativen Studie

1. Veränderungen der Lebersteifheit und Milzsteifheit gegenüber dem Ausgangswert nach 24-wöchiger Behandlung.
2. Verbesserung der Leberfunktion (Child-Pugh-Score, MELD-Score) nach 24-wöchiger Behandlung.
3. Veränderungen der Herzfunktion (linksventrikuläre Ejektionsfraktion) gegenüber dem Ausgangswert nach 24-wöchiger Behandlung.
4. Veränderungen der Bildgebungseigenschaften, der Blut-/Stuhl-Metabolomik-Eigenschaften, der Biomarker für die Umkehr der portalen Hypertonie, der Biomarker für die Zirrhose-Rekompensation und des Fortschreitens der Zirrhose zu Leberkrebs-Biomarkern nach 24-wöchiger Behandlung.

Berechnung der Stichprobengröße:

In Tierversuchen wurde bestätigt, dass es keinen statistisch signifikanten Unterschied in der Wirkung von Alverine und Carvedilol bei der Behandlung der portalen Hypertonie gab. Aus Literaturberichten geht hervor, dass die Behandlungsansprechrate von Carvedilol bei zirrhotischer portaler Hypertonie etwa 60 % beträgt. Basierend auf der Methode zur Berechnung der Stichprobengröße für Nicht-Minderwertigkeitsstudien mit zwei Stichproben, mit einer Nicht-Minderwertigkeitsspanne δ=0,20, einem einseitigen α=0,025 und β=0,2 beträgt die berechnete Stichprobengröße für jede Gruppe 74 Fälle. insgesamt 148 Fälle. Unter Berücksichtigung einer Abbrecherquote von 20 % sind insgesamt 178 Fälle erforderlich.