La eficacia y seguridad de la alverina en el tratamiento de la hipertensión portal en pacientes con cirrosis hepática

Diseño general del estudio:

Este ensayo es un ensayo clínico controlado, aleatorizado, multicéntrico, prospectivo y abierto. Los sujetos que cumplan con los criterios de inclusión y no cumplan con los criterios de exclusión serán asignados aleatoriamente al grupo de tratamiento con Alverine o al grupo de tratamiento con carvedilol en una proporción de 1:1 después de firmar el formulario de consentimiento informado. Después de la aleatorización, los participantes ingresarán a un período de medicación de 24 semanas. Aparte del período inicial, la eficacia del tratamiento se evaluará 24 semanas después del tratamiento. La evaluación de seguridad se realizará de acuerdo con los Criterios terminológicos comunes para eventos adversos (CTCAE) versión 5.0 del Instituto Nacional del Cáncer.

Población de estudio:

Pacientes con hipertensión portal cirrótica.

Intervenciones:

Grupo Alverine: Cápsulas compuestas de citrato de alverina (Lejiansu; cada cápsula contiene 60 mg de citrato de alverina y 300 mg de simeticona; fabricadas por la empresa francesa UCB Pharma), 180 mg/día (1 cápsula por vía oral, 3 veces al día), tomadas de forma continua durante 24 semanas.

Grupo Carvedilol: Jinluo (tabletas de Carvedilol; 6,25 mg; fabricado por Qilu Pharmaceutical Co., Ltd.), por vía oral, dosis inicial de 6,25 mg una vez al día, ajustada gradualmente según la frecuencia cardíaca hasta 6,25 mg dos veces al día, 12,5 mg en por la mañana y 6,25 mg por la noche, 12,5 mg dos veces al día, o ajustada a la dosis máxima tolerada (frecuencia cardíaca superior a 55 latidos/min y presión arterial sistólica superior a 90 mmHg), administrada de forma continua durante 24 semanas.

Objetivos del estudio:

1. Objetivo principal del estudio Evaluar la eficacia y seguridad de las cápsulas de citrato de alverina compuesto en el tratamiento de la hipertensión portal cirrótica.
2. Objetivos del estudio secundario Evaluar el efecto de las cápsulas de citrato de alverina compuesto sobre la incidencia de sangrado de varices esofagogástricas y otros eventos de descompensación cirrótica.
3. Objetivos del estudio exploratorio Evaluar la eficacia de las cápsulas de citrato de alverina compuesto en el tratamiento de la hipertensión portal cirrótica utilizando otros métodos de detección no invasivos. Observe los efectos de las cápsulas de citrato de alverina compuesto sobre las características multiómicas de la cirrosis, la reversión de la hipertensión portal, la recompensa de la cirrosis descompensada y la prevención de la progresión de la cirrosis a cáncer de hígado.

Criterios de valoración del estudio:

(1) Criterios de valoración primarios del estudio

1. La tasa de respuesta al tratamiento, definida como una reducción del HVPG de ≥10% desde el inicio o una reducción por debajo de 12 mmHg después de 24 semanas de tratamiento.
2. La incidencia, los eventos y la gravedad de los eventos adversos, los eventos adversos graves y los eventos adversos que llevaron a la interrupción del tratamiento después del tratamiento (evaluados según CTCAE versión 5.0).

(2) Criterios de valoración del estudio secundario

1. Incidencia de sangrado por varices esofagogástricas durante el tratamiento.
2. Incidencia de otros eventos de descompensación cirrótica (nueva aparición o progresión de ascitis, peritonitis bacteriana espontánea, encefalopatía hepática manifiesta, lesión renal aguda/síndrome hepatorrenal, cáncer primario de hígado, etc.) durante el tratamiento.
3. Reducción del HVPG desde el inicio después de 24 semanas de tratamiento.
4. Tasa de mortalidad/trasplante de hígado durante el tratamiento.
5. Tiempo de supervivencia global de los sujetos.
6. Reducción de la presión arterial media (PAM) y la frecuencia cardíaca desde el inicio después de 24 semanas de tratamiento.

(3) Criterios de valoración del estudio exploratorio

1. Cambios en la rigidez del hígado y del bazo desde el inicio después de 24 semanas de tratamiento.
2. Mejora de la función hepática (puntuación de Child-Pugh, puntuación MELD) tras 24 semanas de tratamiento.
3. Cambios en la función cardíaca (fracción de eyección del ventrículo izquierdo) desde el inicio después de 24 semanas de tratamiento.
4. Cambios en las características de las imágenes, las características metabolómicas de la sangre y las heces, los biomarcadores de reversión de la hipertensión portal, los biomarcadores de recompensa de la cirrosis y la progresión de la cirrosis a biomarcadores de cáncer de hígado después de 24 semanas de tratamiento.

Cálculo del tamaño de la muestra:

En experimentos con animales, se confirmó que no había diferencias estadísticamente significativas en el efecto de Alverine y Carvedilol en el tratamiento de la hipertensión portal. Los informes de la literatura indican que la tasa de respuesta al tratamiento con carvedilol para la hipertensión portal cirrótica es aproximadamente del 60%. Según el método de cálculo del tamaño de la muestra para ensayos de no inferioridad con dos muestras, con un margen de no inferioridad δ = 0,20, un α unilateral = 0,025 y β = 0,2, el tamaño de muestra calculado para cada grupo es 74 casos. totalizando 148 casos. Considerando una tasa de deserción del 20%, se necesitan un total de 178 casos.