Effekten og sikkerheten til Alverine ved behandling av portalhypertensjon hos pasienter med levercirrhose

Studie overordnet design:

Denne studien er en prospektiv, åpen, multisenter, randomisert kontrollert klinisk studie. Forsøkspersoner som oppfyller inklusjonskriteriene og ikke oppfyller eksklusjonskriteriene vil bli tilfeldig tildelt enten Alverine-behandlingsgruppen eller Carvedilol-behandlingsgruppen i forholdet 1:1 etter å ha signert skjemaet for informert samtykke. Etter randomisering vil deltakerne gå inn i en 24 ukers medisinperiode. Bortsett fra baseline-perioden, vil effekten av behandlingen bli evaluert 24 uker etter behandling. Sikkerhetsevalueringen vil bli utført i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versjon 5.0 av National Cancer Institute.

Studiepopulasjon:

Pasienter med cirrhotic portal hypertension.

Intervensjoner:

Alverine Group: Compound Alverine Citrate Capsules (Lejiansu; hver kapsel inneholder 60 mg Alverine Citrate og 300 mg Simetikon; produsert av det franske selskapet UCB Pharma), 180 mg/dag (1 kapsel oralt, 3 ganger daglig), tatt kontinuerlig i 24 uker.

Carvedilol Group: Jinluo (Carvedilol Tabletter; 6,25 mg; produsert av Qilu Pharmaceutical Co., Ltd.), tatt oralt, startdose på 6,25 mg en gang daglig, gradvis justert i henhold til hjertefrekvens til 6,25 mg to ganger daglig, 12,5 mg i om morgenen og 6,25 mg om kvelden, 12,5 mg to ganger daglig, eller justert til maksimal tolerert dose (hjertefrekvens større enn 55 slag/min og systolisk blodtrykk større enn 90 mmHg), tatt kontinuerlig i 24 uker.

Studiemål:

1. Primært studiemål Evaluere effektiviteten og sikkerheten til Compound Alverine Citrate Capsules ved behandling av cirrhotic portal hypertension.
2. Sekundære studiemål Evaluere effekten av Compound Alverine Citrate Capsules på forekomsten av esophagogastric variceal blødning og andre cirrhotiske dekompensasjonshendelser.
3. Utforskende studiemål Evaluere effektiviteten av Compound Alverine Citrate Capsules i behandlingen av cirrhotic portal hypertension ved bruk av andre ikke-invasive deteksjonsmetoder. Observer effekten av Compound Alverine Citrate Capsules på multi-omics-karakteristikkene til skrumplever, reversering av portalhypertensjon, kompensasjon for dekompensert skrumplever og forebygging av progresjon av skrumplever til leverkreft.

Studiens endepunkter:

(1) Primære endepunkter for studien

1. Behandlingsresponsraten, definert som en reduksjon i HVPG på ≥10 % fra baseline eller en reduksjon til under 12 mmHg etter 24 ukers behandling.
2. Forekomst, hendelser og alvorlighetsgrad av uønskede hendelser, alvorlige bivirkninger og uønskede hendelser som fører til behandlingsavbrudd etter behandling (evaluert i henhold til CTCAE versjon 5.0).

(2) Sekundære endepunkter

1. Forekomst av esophagogastric variceal blødning under behandling.
2. Forekomst av andre cirrhotiske dekompensasjonshendelser (ny oppstått eller progresjon av ascites, spontan bakteriell peritonitt, åpen hepatisk encefalopati, akutt nyreskade/hepatorenalt syndrom, primær leverkreft, etc.) under behandling.
3. Reduksjon i HVPG fra baseline etter 24 ukers behandling.
4. Mortalitet/levertransplantasjonsrate under behandling.
5. Samlet overlevelsestid for forsøkspersoner.
6. Reduksjon i gjennomsnittlig arterielt trykk (MAP) og hjertefrekvens fra baseline etter 24 ukers behandling.

(3) Endepunkter for utforskende studie

1. Endringer i leverstivhet og miltstivhet fra baseline etter 24 ukers behandling.
2. Forbedring av leverfunksjon (Child-Pugh score, MELD score) etter 24 ukers behandling.
3. Endringer i hjertefunksjon (venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon) fra baseline etter 24 ukers behandling.
4. Endringer i bildekarakteristikker, blod/avførings metabolomiske egenskaper, reverserende biomarkører for portal hypertensjon, biomarkører for cirrhosekompensasjon og progresjon av skrumplever til biomarkører for leverkreft etter 24 ukers behandling.

Eksempelstørrelsesberegning:

I dyreforsøk ble det bekreftet at det ikke var noen statistisk signifikant forskjell i effekten av Alverine og Carvedilol ved behandling av portal hypertensjon. Litteraturrapporter indikerer at behandlingsresponsraten for Carvedilol for cirrhotic portal hypertension er omtrent 60 %. Basert på beregningsmetoden for prøvestørrelse for non-inferioritetsforsøk med to prøver, med en non-inferioritetsmargin δ=0,20, en ensidig α=0,025 og β=0,2, er den beregnede prøvestørrelsen for hver gruppe 74 tilfeller, totalt 148 saker. Med tanke på en frafallsprosent på 20 %, trengs det totalt 178 saker.